Evaluación de la farmacocinética de GSK1278863 y metabolitos en sujetos normales y sujetos con insuficiencia renal

Criterios de inclusión:

Todos los participantes del estudio

Un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

• Adultos entre 18 y 75 años de edad en el momento de la Selección.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si está en edad fértil y debe aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos descritos en el protocolo. Este criterio debe seguirse desde el momento del Screening hasta la finalización de la Visita de Seguimiento. O Potencial no fértil como se define en el protocolo.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos del protocolo. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis del producto en investigación hasta la finalización de la visita de Seguimiento.
• Evaluación médica satisfactoria basada en el historial médico, el historial de medicamentos, el examen físico y los datos de laboratorio clínico obtenidos en la visita de selección.
• Peso corporal ≥ 45 kg y ≤ 140 kg en la selección. Para sujetos en etapa 5, el peso corporal es el peso seco después de la hemodiálisis.
• QTcF < 450 mseg; O QTcF < 480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz. Estos deben basarse en el promedio de los valores por triplicado obtenidos durante un breve período de registro en la selección y antes de la dosis el día 1.
• Vitamina B12 y folato por encima del límite inferior normal en la selección.
• El sujeto es mental y legalmente capaz de cumplir con los requisitos y restricciones del protocolo y ha proporcionado un consentimiento informado firmado antes de participar en cualquier procedimiento específico del protocolo, incluidos los procedimientos de detección.

Criterios de inclusión adicionales para sujetos con función renal normal

• Tiene aclaramiento de creatinina normal (CLCR) a través de la ecuación de Cockcroft-Gault, usando creatinina sérica y datos demográficos, obtenidos en la selección. Los sujetos normales no deben tener más que trazas de sangre o proteínas en el análisis de orina de detección.
• Un valor de hemoglobina en la selección es mayor que el límite inferior del rango de referencia para el laboratorio local y menor o igual a 16,0 g/dL
• No más que trazas de sangre en el análisis de orina de detección
• Los valores de laboratorio para los cuales no se definen criterios específicos dentro de los criterios de inclusión y exclusión para este estudio deben estar dentro del rango normal o considerarse clínicamente no significativos. Un sujeto normal con una anormalidad clínica o parámetros de laboratorio fuera del rango de referencia puede ser incluido solo si el investigador y el monitor médico de GSK están de acuerdo en que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y no interfiera con los procedimientos del estudio o la integridad del el estudio.

Criterios de inclusión adicionales para sujetos con insuficiencia renal

• Tiene función renal en etapa 3 o etapa 4 (no recibe diálisis) según lo determinado por la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) calculada mediante la ecuación MDRD abreviada O tiene función renal en etapa 5 (insuficiencia renal en etapa terminal) y ha estado en tratamiento de hemodiálisis estable programado tres veces por semana durante 3 meses antes de la selección y el valor de creatinina sérica en la visita del Día -1 debe estar dentro de +/- 20% del valor de la prueba.
• Se considera clínicamente estable con respecto a la insuficiencia renal subyacente según lo determinado por un médico responsable y experimentado, en base a una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y ECG.
• tiene resultados de pruebas de laboratorio clínico que se consideran clínicamente estables en opinión del investigador, especialmente si la anomalía clínica o el parámetro de laboratorio se considera asociado con la insuficiencia renal subyacente del sujeto.
• tiene AST, ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina < o = 1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
• Cumple con los siguientes criterios del agente estimulante de la eritropoyesis (ESA): el sujeto no ha recibido ESA O el sujeto tiene un intervalo de ESA programado que es ≤ 7 días, el tratamiento con ESA debe suspenderse durante al menos 7 días O el sujeto tiene un intervalo de ESA programado que es > 7 días, el tratamiento con AEE debe interrumpirse al menos durante el intervalo programado (p. descontinuado ≥ 14 días para un intervalo programado de ESA de 14 días) Y el sujeto no reanudará el tratamiento con ESA hasta completar la visita de seguimiento.
• Tiene un valor de hemoglobina: Para sujetos sin tratamiento previo con ESA: ≤11,0 g/dL o sujetos que reciben tratamiento con ESA en curso: ≤12,0 g/dL en la selección con un valor de verificación de ≤11,0 g/dL después de la interrupción adecuada del ESA de acuerdo con el criterio de inclusión en uso de ESA y antes de comenzar la dosificación del producto en investigación.

Criterio de exclusión:

Un sujeto no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

Todos los participantes del estudio

• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo antes del estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C en la selección.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• Hipertensión no controlada (PA diastólica >100 mmHg o PA sistólica >160 mmHg en la selección).
• Una prueba positiva de drogas de abuso y alcohol.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio como se describe en el protocolo.
• Historial de uso regular de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 6 meses anteriores al estudio en exceso de 20 cigarrillos por día o equivalente.
• Antecedentes de abuso o dependencia de drogas dentro de los 6 meses posteriores al estudio.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los productos en investigación, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto de investigación experimental dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto de investigación (el que sea más largo).
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina (si la unidad de investigación clínica utiliza heparina para mantener la permeabilidad de la cánula intravenosa).
• Antecedentes de trombosis definida como trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar u otra afección relacionada con la trombosis en el año anterior a la selección.
• Antecedentes de infarto de miocardio o síndrome coronario agudo en el año anterior a la selección
• Sujetos con una afección preexistente que interfiere con la anatomía o motilidad gastrointestinal normal y/o la función hepática que podría interferir con la absorción, el metabolismo y/o la excreción del producto en investigación. Ejemplos de condiciones que podrían interferir con la anatomía o motilidad gastrointestinal normal incluyen colecistectomía, cirugía de derivación gastrointestinal, gastrectomía parcial o total, resección del intestino delgado, vagotomía, malabsorción, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o celiaquía. Los ejemplos de condiciones que podrían interferir con la función hepática incluyen el síndrome de Gilbert.
• Evidencia de enfermedad ulcerosa péptica, duodenal o esofágica activa en la selección.
• Antecedentes de rectorragia crónica.
• Sujetos con poliquistosis renal.
• Sujetos con enfermedad inflamatoria crónica que podría afectar la eritropoyesis (p. ej., esclerodermia, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad celíaca).
• Sujetos con enfermedad pulmonar crónica que requieren oxígeno suplementario.
• Pacientes con diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar.
• Sujetos con insuficiencia cardíaca de clase III o clase IV, según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
• Sujetos postrasplante renal con trasplante funcionante. Nota: Los sujetos trasplantados fallidos que vuelven a recibir hemodiálisis son elegibles para participar en este estudio, pero no deben tomar medicamentos inmunosupresores durante los últimos 3 meses en la selección.
• Neoplasia maligna activa o diagnóstico de neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la selección (excluyendo el carcinoma de células basales o de células escamosas tratado con éxito).
• Antecedentes de enfermedad ocular vascular proliferativa (p. ej., enfermedad coroidea o retiniana, como degeneración macular relacionada con la edad neovascular o retinopatía diabética proliferativa o edema macular húmedo) en base a la confirmación verbal de haberse realizado un examen oftalmológico dentro de los 12 meses posteriores a la selección.
• Hembras preñadas según lo determinado por una prueba de beta-hCG en suero positiva en la selección y el día -1.
• Hembras lactantes.
• Cuando la participación en el estudio resulte en una donación de sangre o productos sanguíneos de más de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos, o el estilo de vida y/o las restricciones dietéticas descritas en el consentimiento informado y según lo indique el personal del sitio.
• Consumo de vino tinto, toronja (jugo), naranja sanguina (jugo), carambola, cebolla, col rizada, brócoli, judías verdes o manzanas desde los 7 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación, a menos que en opinión del investigador y GSK Medical Monitor esto no interferirá con los procedimientos del estudio ni comprometerá la seguridad de los sujetos.
• El sujeto es un familiar inmediato de un investigador participante, coordinador del estudio, empleado de un investigador; o es un miembro del personal que conduce el estudio.

Criterios de exclusión adicionales para sujetos con función renal normal

• Los valores de los parámetros hematológicos en la selección están fuera del rango de referencia y el investigador o el monitor médico de GSK los considera clínicamente significativos.
• Los valores de las siguientes pruebas en el cribado son: - TIBC: fuera del rango de referencia y hierro sérico: fuera del rango de referencia y ferritina sérica: fuera del rango de referencia.
• Uso o uso planificado de cualquier medicamento recetado o sin receta que esté prohibido según se define en el protocolo dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del producto en investigación hasta completar la visita de seguimiento, a menos que, en opinión del investigador o del monitor médico de GSK, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad del sujeto.

Criterios de exclusión adicionales para sujetos con insuficiencia renal

• Los valores de ferritina y transferrina en el Cribado para sujetos con insuficiencia renal son: saturación de transferrina ≥ 20 % y ferritina sérica < 100 μg/L
• Tomar un medicamento o suplemento prohibido (con la excepción de vitaminas o minerales aprobados dentro de los 7 días (o 14 días si el fármaco es un inductor enzimático potencial) o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del producto en investigación hasta finalización de la visita de seguimiento, a menos que, en opinión del investigador y del patrocinador, el medicamento no interfiera con el estudio. Los siguientes medicamentos están específicamente prohibidos de la detección en la visita de seguimiento: medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y medicamentos inmunosupresores y medicamentos utilizados para tratar tumores malignos.