Beoordeling van de farmacokinetiek van GSK1278863 en metabolieten bij normale proefpersonen en proefpersonen met nierinsufficiëntie

Inclusiecriteria:

Alle studiedeelnemers

Een proefpersoon komt alleen in aanmerking voor opname in dit onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

• Volwassenen tussen 18 en 75 jaar oud op het moment van de screening.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze zwanger kan worden en moet ermee instemmen een van de anticonceptiemethoden te gebruiken die in het protocol worden beschreven. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de screening tot aan de voltooiing van het vervolgbezoek. OF Niet-vruchtbaar zoals gedefinieerd in het protocol.
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een van de anticonceptiemethoden in het protocol te gebruiken. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis van het onderzoeksproduct tot het einde van het follow-upbezoek.
• Bevredigende medische evaluatie op basis van medische geschiedenis, medicatiegeschiedenis, lichamelijk onderzoek en klinische laboratoriumgegevens verkregen tijdens het screeningsbezoek.
• Lichaamsgewicht ≥ 45 kg en ≤ 140 kg bij screening. Voor proefpersonen in fase 5 is het lichaamsgewicht het droge gewicht na hemodialyse.
• QTcF < 450 msec; OF QTcF < 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok. Deze moeten gebaseerd zijn op het gemiddelde van waarden in drievoud die zijn verkregen gedurende een korte opnameperiode bij screening en Predose op dag 1.
• Vitamine B12 en foliumzuur boven de ondergrens van normaal bij screening.
• De proefpersoon is mentaal en wettelijk in staat om te voldoen aan de vereisten en beperkingen van het protocol en heeft een ondertekende geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan deelname aan protocolspecifieke procedures, inclusief screeningprocedures.

Aanvullende opnamecriteria voor proefpersonen met een normale nierfunctie

• Heeft normale creatinineklaring (CLCR) via de Cockcroft-Gault-vergelijking, met behulp van serumcreatinine en demografische gegevens, verkregen bij screening. Normale proefpersonen zouden niet meer dan sporen van bloed of eiwit moeten hebben bij het screenen van urineonderzoek.
• Een hemoglobinewaarde bij screening is hoger dan de ondergrens van het referentiebereik voor het lokale laboratorium en lager dan of gelijk aan 16,0 g/dl
• Niet meer dan bloedsporen bij screening urineonderzoek
• Laboratoriumwaarden waarvoor geen specifieke criteria zijn gedefinieerd binnen de inclusie- en exclusiecriteria voor dit onderzoek, moeten binnen het normale bereik liggen of als niet klinisch significant worden beschouwd. Een normale proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameters buiten het referentiebereik mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker en de GSK Medical Monitor het erover eens zijn dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures of de integriteit van het onderzoek niet zal verstoren. de studie.

Aanvullende opnamecriteria voor proefpersonen met nierinsufficiëntie

• Heeft een nierfunctie van stadium 3 of stadium 4 (wordt niet gedialyseerd) zoals bepaald door de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) berekend door de verkorte MDRD-vergelijking OF heeft een nierfunctie van stadium 5 (nierfalen in het eindstadium) en heeft een geplande stabiele hemodialysebehandeling ondergaan driemaal per week gedurende 3 maanden voorafgaand aan de screening en de serumcreatininewaarde bij het bezoek op dag -1 moet binnen +/- 20% van de screeningwaarde liggen.
• Wordt anderszins als klinisch stabiel beschouwd met betrekking tot de onderliggende nierfunctiestoornis, zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts, op basis van een medische evaluatie met inbegrip van medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en ECG.
• klinische laboratoriumtestresultaten heeft die naar de mening van de onderzoeker als klinisch stabiel worden beschouwd, vooral als de klinische afwijking of laboratoriumparameter verband houdt met de onderliggende nierfunctiestoornis van de proefpersoon.
• heeft ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine < of = 1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Voldoet aan de volgende criteria voor erytropoëse stimulerende middelen (ESA): De proefpersoon is ESA-naïef OF de proefpersoon heeft een gepland ESA-interval dat ≤ 7 dagen is, de ESA-behandeling moet gedurende ten minste 7 dagen worden gestaakt OF de proefpersoon heeft een gepland ESA-interval dat > 7 dagen moet de ESA-behandeling worden gestaakt gedurende ten minste de geplande intervalduur (bijv. ≥ 14 dagen gestaakt voor een gepland ESA-interval van 14 dagen) EN de proefpersoon zal de ESA-behandeling niet hervatten totdat het follow-upbezoek is voltooid.
• Heeft een hemoglobinewaarde: Voor ESA-naïeve proefpersonen: ≤11,0 g/dL of proefpersonen die een lopende ESA-behandeling krijgen: ≤12,0 g/dL bij screening met een hercontrolewaarde van ≤11,0 g/dL na geschikte stopzetting van ESA volgens het inclusiecriterium op gebruik van ESA's en voorafgaand aan de start van de dosering van onderzoeksproducten.

Uitsluitingscriteria:

Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

Alle studiedeelnemers

• Een positief Hepatitis B-oppervlakte-antigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat bij screening.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• Ongecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk >100 mmHg of systolische bloeddruk >160 mmHg bij screening.
• Een positieve drugsmisbruik- en alcoholscreening.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, zoals beschreven in het protocol.
• Geschiedenis van regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten binnen 6 maanden na het onderzoek van meer dan 20 sigaretten per dag of equivalent.
• Geschiedenis van drugsmisbruik of -afhankelijkheid binnen 6 maanden na het onderzoek.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksproducten, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een experimenteel onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct (welke langer is).
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie (als de klinische onderzoekseenheid heparine gebruikt om de doorgankelijkheid van de intraveneuze canule te behouden).
• Geschiedenis van trombose gedefinieerd als diepe veneuze trombose, beroerte, longembolie of andere trombosegerelateerde aandoening binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
• Geschiedenis van een hartinfarct of acuut coronair syndroom binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening
• Proefpersonen met een reeds bestaande aandoening die interfereert met de normale gastro-intestinale anatomie of motiliteit, en/of leverfunctie die de absorptie, het metabolisme en/of de uitscheiding van het onderzoeksproduct zou kunnen verstoren. Voorbeelden van aandoeningen die de normale gastro-intestinale anatomie of motiliteit kunnen verstoren, zijn onder meer cholecystectomie, gastro-intestinale bypassoperatie, gedeeltelijke of volledige gastrectomie, dunnedarmresectie, vagotomie, malabsorptie, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of coeliakie. Voorbeelden van aandoeningen die de leverfunctie kunnen verstoren, zijn het syndroom van Gilbert.
• Bewijs van actieve maag-, darm- of slokdarmzweer bij screening.
• Geschiedenis van chronische rectale bloedingen.
• Proefpersonen met polycysteuze nierziekte.
• Proefpersonen met een chronische ontstekingsziekte die de erytropoëse kan beïnvloeden (bijv. Sclerodermie, systemische lupus erythematosis, reumatoïde artritis, coeliakie).
• Onderwerpen met chronische longziekte die aanvullende zuurstof nodig hebben.
• Patiënten met een diagnose van pulmonale arteriële hypertensie.
• Proefpersonen met hartfalen van klasse III of klasse IV, zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
• Patiënten na niertransplantatie met functionerende transplantatie. Opmerking: Patiënten met een mislukte transplantatie die weer hemodialyse ondergaan, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek, maar mogen tijdens de screening de afgelopen 3 maanden geen immunosuppressieve medicatie gebruiken.
• Actieve maligniteit of diagnose van maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan screening (exclusief succesvol behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom).
• Geschiedenis van proliferatieve vasculaire oogziekte (bijv. choroïdale of retinale ziekte, zoals neovasculaire leeftijdsgebonden maculaire degeneratie of proliferatieve diabetische retinopathie of nat macula-oedeem) op basis van mondelinge bevestiging na een oogheelkundig onderzoek binnen 12 maanden na screening.
• Zwangere vrouwen zoals bepaald door positieve serum beta-hCG-test op screening en dag -1.
• Zogende vrouwtjes.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• Onwil of onvermogen om de procedures te volgen, of beperkingen op het gebied van levensstijl en/of dieet zoals beschreven in de geïnformeerde toestemming en zoals aangegeven door het personeel van de locatie.
• Consumptie van rode wijn, pompelmoes (sap), bloedsinaasappel (sap), sterfruit, uien, boerenkool, broccoli, sperziebonen of appels vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct, tenzij naar het oordeel van de Onderzoeker en GSK Medical Monitor dit zal de studieprocedures niet verstoren en de veiligheid van de proefpersoon niet in gevaar brengen.
• Proefpersoon is ofwel een direct familielid van een deelnemende onderzoeker, studiecoördinator, medewerker van een onderzoeker; of een lid van het personeel is dat het onderzoek leidt.

Aanvullende uitsluitingscriteria voor proefpersonen met een normale nierfunctie

• De waarden van hematologische parameters bij de screening vallen buiten het referentiebereik en worden door de onderzoeker of GSK Medical Monitor als klinisch significant beschouwd.
• De waarden van de volgende onderzoeken bij screening zijn: - TIBC: buiten het referentiebereik en serumijzer: buiten het referentiebereik en serumferritine: buiten het referentiebereik.
• Gebruik of gepland gebruik van medicijnen op recept of zonder recept die verboden zijn zoals gedefinieerd in het protocol binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct tot voltooiing van het vervolgbezoek, tenzij naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor de medicatie de onderzoeksprocedures niet verstoort of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt.

Aanvullende uitsluitingscriteria voor proefpersonen met nierinsufficiëntie

• De waarden van ferritine en transferrine bij de screening op nierinsufficiëntie zijn: transferrineverzadiging ≥ 20% en serumferritine < 100 μg/l
• Inname van een verboden medicijn of supplement (met uitzondering van goedgekeurde vitamines of mineralen) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct tot afronding van het vervolgbezoek, tenzij naar de mening van de onderzoeker en sponsor de medicatie het onderzoek niet verstoort. De volgende medicijnen zijn specifiek verboden voor screening tot het vervolgbezoek: niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en immunosuppressiva en geneesmiddelen die worden gebruikt om maligniteiten te behandelen.