Bedömning av farmakokinetiken för GSK1278863 och metaboliter hos normala försökspersoner och patienter med nedsatt njurfunktion

Inklusionskriterier:

Alla studiedeltagare

Ett ämne kommer endast att vara berättigat att inkluderas i denna studie om alla följande kriterier gäller:

• Vuxna mellan 18 och 75 år vid tidpunkten för screening.
• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon är i fertil ålder och måste gå med på att använda en av preventivmetoderna som beskrivs i protokollet. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för screening tills uppföljningsbesöket avslutas. ELLER Icke-fertil ålder enligt definitionen i protokollet.
• Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda en av preventivmetoderna i protokollet. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första dosen av prövningsprodukten tills uppföljningsbesöket avslutas.
• Tillfredsställande medicinsk utvärdering baserad på medicinsk historia, medicinhistoria, fysisk undersökning och kliniska laboratoriedata erhållna vid screeningbesöket.
• Kroppsvikt ≥ 45 kg och ≤ 140 kg vid screening. För försökspersoner i steg 5 är kroppsvikten torrvikt efter hemodialys.
• QTcF < 450 ms; ELLER QTcF < 480 ms i ämnen med Bundle Branch Block. Dessa bör baseras på genomsnittet av tredubbla värden som erhållits under kort registreringsperiod vid screening och fördosering på dag 1.
• Vitamin B12 och folat över den nedre normalgränsen vid screening.
• Försökspersonen är mentalt och juridiskt kapabel att följa kraven och begränsningarna i protokollet och har lämnat undertecknat informerat samtycke innan deltagande i några protokollspecifika procedurer, inklusive screeningprocedurer.

Ytterligare inklusionskriterier för försökspersoner med normal njurfunktion

• Har normal kreatininclearance (CLCR) via Cockcroft-Gault-ekvationen, med användning av serumkreatinin och demografiska data, erhållna vid screening. Normala försökspersoner bör inte ha mer än spårblod eller protein vid screeningurinanalys.
• Ett hemoglobinvärde vid screening är större än den nedre gränsen för referensintervallet för det lokala laboratoriet och mindre än eller lika med 16,0 g/dL
• Inte större än blodspår vid screening urinanalys
• Laboratorievärden för vilka specifika kriterier inte definieras inom inklusions- och exkluderingskriterierna för denna studie måste ligga inom det normala intervallet eller inte anses vara kliniskt signifikanta. En normal patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar utanför referensintervallet får endast inkluderas om utredaren och GSK Medical Monitor är överens om att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna eller integriteten av studien.

Ytterligare inklusionskriterier för försökspersoner med nedsatt njurfunktion

• Har njurfunktion i steg 3 eller 4 (som inte får dialys) som bestäms av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad med den förkortade MDRD-ekvationen ELLER har njurfunktion i steg 5 (slutstadiet njursvikt) och har varit på stabil hemodialysbehandling planerad tre gånger i veckan i 3 månader före screening och serumkreatininvärdet vid Dag -1-besöket måste ligga inom +/- 20 % av screeningvärdet.
• Bedöms i övrigt vara kliniskt stabil med avseende på underliggande njurfunktionsnedsättning som fastställts av en ansvarig och erfaren läkare, baserat på en medicinsk utvärdering inklusive anamnes, fysisk undersökning, laboratorietester och EKG.
• har kliniska laboratorietestresultat som anses vara kliniskt stabila enligt utredarens uppfattning, särskilt om den kliniska abnormiteten eller laboratorieparametern bedöms associerad med försökspersonens underliggande njurfunktionsnedsättning.
• har ASAT, ALAT, alkaliskt fosfatas och bilirubin < eller = 1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
• Uppfyller följande kriterier för erytropoesstimulerande medel (ESA): Försökspersonen är ESA-naiv ELLER patienten har ett schemalagt ESA-intervall som är ≤ 7 dagar, ESA-behandling måste avbrytas i minst 7 dagar ELLER patienten har ett schemalagt ESA-intervall som är > 7 dagar, ESA-behandling måste avbrytas under minst den schemalagda intervalllängden (t. avbröts ≥ 14 dagar under ett schemalagt 14 dagars ESA-intervall) OCH patienten kommer inte att återuppta ESA-behandling förrän uppföljningsbesöket har slutförts.
• Har ett hemoglobinvärde: För ESA-naiva försökspersoner: ≤11,0 g/dL eller försökspersoner som får pågående ESA-behandling: ≤12,0 g/dL vid screening med ett återkontrollvärde på ≤11,0 g/dL efter lämpligt ESA-avbrott enligt inklusionskriteriet på användning av ESA och innan dosering av prövningsprodukter påbörjas.

Exklusions kriterier:

Ett ämne kommer inte att vara berättigat att inkluderas i denna studie om något av följande kriterier gäller:

Alla studiedeltagare

• Ett positivt resultat för Hepatit B-ytantigen eller positivt Hepatit C-antikroppsresultat vid screening.
• Ett positivt test för HIV-antikropp.
• Okontrollerad hypertoni (diastoliskt blodtryck >100 mmHg eller systoliskt tryck >160 mmHg vid screening.
• En positiv missbruks- och alkoholskärm.
• Historik om regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien enligt beskrivningen i protokollet.
• Historik med regelbunden användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 6 månader efter studien över 20 cigaretter per dag eller motsvarande.
• Historik av drogmissbruk eller -beroende inom 6 månader efter studien.
• Historik med känslighet för någon av undersökningsprodukterna, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en experimentell prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten (det som är längst).
• Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni (om den kliniska forskningsenheten använder heparin för att upprätthålla den intravenösa kanylens öppenhet).
• Trombos i anamnesen definieras som djup ventrombos, stroke, lungemboli eller annat trombosrelaterat tillstånd inom 1 år före screening.
• Anamnes på hjärtinfarkt eller akut kranskärlssyndrom inom 1 år före screening
• Patienter med ett redan existerande tillstånd som stör normal gastrointestinal anatomi eller rörlighet och/eller leverfunktion som kan störa absorptionen, metabolismen och/eller utsöndringen av undersökningsprodukten. Exempel på tillstånd som kan störa normal gastrointestinal anatomi eller rörlighet inkluderar kolecystektomi, gastrointestinal bypassoperation, partiell eller total gastrektomi, tunntarmsresektion, vagotomi, malabsorption, Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller celiaki. Exempel på tillstånd som kan störa leverfunktionen inkluderar Gilberts syndrom.
• Bevis på aktiv magsår, duodenal eller esofagussjukdom vid screening.
• Historik av kronisk rektal blödning.
• Försökspersoner med polycystisk njursjukdom.
• Patienter med kronisk inflammatorisk sjukdom som kan påverka erytropoes (t.ex. sklerodermi, systemisk lupus erythematos, reumatoid artrit, celiaki).
• Patienter med kronisk lungsjukdom som kräver extra syre.
• Patienter med diagnosen pulmonell artär hypertoni.
• Försökspersoner med klass III eller klass IV hjärtsvikt, enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem.
• Post-renal transplantation patienter med fungerande transplantation. Obs: Misslyckade transplanterade försökspersoner som återgår till hemodialys är berättigade att delta i denna studie men bör inte vara på immunsuppressiva läkemedel under de senaste 3 månaderna vid screening.
• Aktiv malignitet eller diagnos av malignitet inom 5 år före screening (exklusive framgångsrikt behandlat basal- eller skivepitelcancer).
• Historik av proliferativ vaskulär ögonsjukdom (t.ex. koroidal eller retinal sjukdom, såsom neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration eller proliferativ diabetisk retinopati eller vått makulödem) baserat på verbal bekräftelse att ha genomgått en oftalmologisk undersökning inom 12 månader efter screening.
• Gravida kvinnor som bestämts genom positivt serum beta-hCG-test vid screening och dag -1.
• Ammande honor.
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod.
• Ovilja eller oförmåga att följa procedurerna, eller livsstils- och/eller kostrestriktioner som beskrivs i det informerade samtycket och enligt instruktioner från platspersonalen.
• Konsumtion av rött vin, grapefrukt (juice), blodapelsin (juice), stjärnfrukt, lök, grönkål, broccoli, gröna bönor eller äpplen från 7 dagar före den första dosen av undersökningsprodukten, såvida inte utredarens och GSK Medical Monitor detta kommer inte att störa studieprocedurerna och äventyra ämnets säkerhet.
• Försökspersonen är antingen en närmaste familjemedlem till en deltagande utredare, studiekoordinator, anställd hos en utredare; eller är en medlem av personalen som genomför studien.

Ytterligare uteslutningskriterier för försökspersoner med normal njurfunktion

• Värdena på hematologiska parametrar vid screening ligger utanför referensintervallet och bedöms som kliniskt signifikanta av utredaren eller GSK Medical Monitor.
• Värdena för följande tester vid screening är: - TIBC: utanför referensintervallet och serumjärn: utanför referensintervallet och serumferritin: utanför referensintervallet.
• Användning eller planerad användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel som är förbjudna enligt definitionen i protokollet inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dos av prövningsprodukten tills uppföljningsbesöket avslutats, såvida inte enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt att läkemedlet inte kommer att störa studieprocedurerna eller äventyra patientsäkerheten.

Ytterligare uteslutningskriterier för försökspersoner med nedsatt njurfunktion

• Värdena för ferritin och transferrin vid screening för personer med nedsatt njurfunktion är: transferrinmättnad ≥ 20 % och serumferritin < 100 μg/L
• Att ta ett förbjudet läkemedel eller tillskott (med undantag för godkända vitaminer eller mineraler inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av prövningsprodukten fram till slutförandet av uppföljningsbesöket, såvida inte utredaren och sponsorn anser att medicinen inte kommer att störa studien. Följande mediciner är specifikt förbjudna från screening till uppföljningsbesöket: icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och immunsuppressiva läkemedel och läkemedel som används för att behandla maligniteter.