Avaliação da Farmacocinética de GSK1278863 e Metabólitos em Indivíduos Normais e Indivíduos com Insuficiência Renal

Critério de inclusão:

Todos os participantes do estudo

Um sujeito será elegível para inclusão neste estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem:

• Adultos entre 18 e 75 anos de idade no momento da triagem.
• Uma mulher é elegível para participar se estiver em idade fértil e deve concordar em usar um dos métodos contraceptivos descritos no protocolo. Este critério deve ser seguido desde o momento da triagem até a conclusão da visita de acompanhamento. OU Potencial não fértil conforme definido no protocolo.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos do protocolo. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose do produto experimental até a finalização da consulta de Acompanhamento.
• Avaliação médica satisfatória com base no histórico médico, histórico de medicamentos, exame físico e dados laboratoriais clínicos obtidos na consulta de triagem.
• Peso corporal ≥ 45 kg e ≤ 140 kg na triagem. Para os indivíduos do Estágio 5, o peso corporal é o peso seco após a hemodiálise.
• QTcF < 450 mseg; OU QTcF < 480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo. Estes devem ser baseados na média de valores triplicados obtidos durante um breve período de registro na triagem e pré-dose no dia 1.
• Vitamina B12 e folato acima do limite inferior do normal na triagem.
• O sujeito é mental e legalmente capaz de cumprir os requisitos e restrições do protocolo e forneceu consentimento informado assinado antes da participação em qualquer procedimento específico do protocolo, incluindo procedimentos de triagem.

Critérios de inclusão adicionais para indivíduos com função renal normal

• Tem depuração de creatinina normal (CLCR) pela equação de Cockcroft-Gault, usando creatinina sérica e dados demográficos, obtidos na triagem. Indivíduos normais não devem ter mais do que vestígios de sangue ou proteína no exame de urina de triagem.
• Um valor de hemoglobina na triagem é maior que o limite inferior do intervalo de referência para o laboratório local e menor ou igual a 16,0 g/dL
• Não maior do que vestígios de sangue no exame de urina
• Valores laboratoriais para os quais critérios específicos não são definidos dentro dos critérios de inclusão e exclusão para este estudo devem estar dentro da faixa normal ou considerados não clinicamente significativos. Um sujeito normal com uma anormalidade clínica ou parâmetros laboratoriais fora do intervalo de referência pode ser incluído apenas se o investigador e o GSK Medical Monitor concordarem que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo ou na integridade do o estudo.

Critérios adicionais de inclusão para indivíduos com insuficiência renal

• Tem função renal estágio 3 ou estágio 4 (não recebendo diálise) conforme determinado pela taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) calculada pela equação MDRD abreviada OU tem função renal estágio 5 (insuficiência renal terminal) e está em tratamento de hemodiálise estável agendado três vezes por semana durante 3 meses antes da triagem e o valor da creatinina sérica na visita do Dia -1 deve estar dentro de +/- 20% do valor da triagem.
• Caso contrário, é considerado clinicamente estável com relação à insuficiência renal subjacente, conforme determinado por um médico responsável e experiente, com base em uma avaliação médica que inclui histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e ECG.
• tem resultados de testes laboratoriais clínicos que são considerados clinicamente estáveis ​​na opinião do Investigador, especialmente se a anormalidade clínica ou parâmetro laboratorial for considerado associado à insuficiência renal subjacente do indivíduo.
• tem AST, ALT, fosfatase alcalina e bilirrubina < ou = 1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• Atende aos seguintes critérios do agente estimulador da eritropoiese (ESA): O sujeito é virgem de ESA OU o sujeito tem um intervalo ESA programado que é ≤ 7 dias, o tratamento com ESA deve ser descontinuado por pelo menos 7 dias OU o sujeito tem um intervalo ESA programado que é > 7 dias, o tratamento com ESA deve ser descontinuado durante pelo menos o intervalo programado (p. descontinuado ≥ 14 dias para um intervalo de ESA programado de 14 dias) E o sujeito não retomará o tratamento com ESA até a conclusão da Visita de Acompanhamento.
• Tem um valor de hemoglobina: Para indivíduos virgens de ESA: ≤11,0 g/dL ou indivíduos recebendo tratamento com ESA em andamento: ≤12,0 g/dL na triagem com um valor de reavaliação de ≤11,0 g/dL após a descontinuação apropriada de ESA de acordo com o critério de inclusão em uso de ESAs e antes de iniciar a dosagem do produto experimental.

Critério de exclusão:

Um sujeito não será elegível para inclusão neste estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar:

Todos os participantes do estudo

• Um antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo positivo ou anticorpo de hepatite C positivo resulta na triagem.
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
• Hipertensão não controlada (PA diastólica >100 mmHg ou PA sistólica >160 mmHg na Triagem.
• Uma triagem positiva de drogas de abuso e álcool.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo, conforme descrito no protocolo.
• História de uso regular de tabaco ou produtos que contenham nicotina dentro de 6 meses após o estudo em excesso de 20 cigarros por dia ou equivalente.
• Histórico de abuso ou dependência de drogas dentro de 6 meses após o estudo.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos produtos sob investigação, ou seus componentes, ou histórico de alergia a medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do GSK Medical Monitor, contra-indicam sua participação.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental (o que for mais longo).
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina (se a unidade de pesquisa clínica usar heparina para manter a desobstrução da cânula intravenosa).
• História de trombose definida como trombose venosa profunda, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar ou outra condição relacionada à trombose dentro de 1 ano antes da triagem.
• História de infarto do miocárdio ou síndrome coronariana aguda dentro de 1 ano antes da Triagem
• Indivíduos com uma condição pré-existente que interfira na anatomia ou motilidade gastrointestinal normal e/ou função hepática que possa interferir na absorção, metabolismo e/ou excreção do produto sob investigação. Exemplos de condições que podem interferir na anatomia ou motilidade gastrointestinal normal incluem colecistectomia, cirurgia de bypass gastrointestinal, gastrectomia parcial ou total, ressecção do intestino delgado, vagotomia, má absorção, doença de Crohn, colite ulcerativa ou espru celíaco. Exemplos de condições que podem interferir na função hepática incluem a síndrome de Gilbert.
• Evidência de úlcera péptica, duodenal ou esofágica ativa na triagem.
• História de sangramento retal crônico.
• Indivíduos com doença renal policística.
• Indivíduos com doença inflamatória crônica que pode afetar a eritropoiese (por exemplo, esclerodermia, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença celíaca).
• Indivíduos com doença pulmonar crônica que requerem oxigênio suplementar.
• Pacientes com diagnóstico de hipertensão arterial pulmonar.
• Indivíduos com insuficiência cardíaca Classe III ou Classe IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).
• Indivíduos pós-transplante renal com transplante funcionante. Observação: os indivíduos que falharam no transplante e voltaram à hemodiálise são elegíveis para participar deste estudo, mas não devem tomar medicamentos imunossupressores nos últimos 3 meses na triagem.
• Malignidade ativa ou diagnóstico de malignidade dentro de 5 anos antes da triagem (excluindo carcinoma basocelular ou espinocelular tratado com sucesso).
• Histórico de doença ocular vascular proliferativa (por exemplo, doença coroidal ou retiniana, como degeneração macular relacionada à idade neovascular ou retinopatia diabética proliferativa ou edema macular úmido) com base na confirmação verbal de exame oftalmológico no período de 12 meses após a triagem.
• Fêmeas grávidas conforme determinado pelo teste positivo de beta-hCG sérico na triagem e no dia -1.
• Fêmeas lactantes.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos, estilo de vida e/ou restrições alimentares descritos no consentimento informado e conforme orientado pela equipe do centro.
• Consumo de vinho tinto, toranja (suco), laranja sanguínea (suco), carambola, cebola, couve, brócolis, feijão verde ou maçã 7 dias antes da primeira dose do produto experimental, a menos que na opinião do Investigador e GSK Medical Monitor isso não irá interferir nos procedimentos do estudo e comprometer a segurança do paciente.
• O sujeito é um membro imediato da família de um investigador participante, coordenador do estudo, funcionário de um investigador; ou é um membro da equipe que conduz o estudo.

Critérios de exclusão adicionais para indivíduos com função renal normal

• Os valores dos parâmetros hematológicos na triagem estão fora do intervalo de referência e considerados clinicamente significativos pelo investigador ou pelo monitor médico da GSK.
• Os valores dos seguintes exames na triagem são: - TIBC: fora da faixa de referência e ferro sérico: fora da faixa de referência e ferritina sérica: fora da faixa de referência.
• Uso ou uso planejado de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito que seja proibido conforme definido no protocolo dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do produto experimental até a conclusão da visita de acompanhamento, a menos que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico da GSK, o medicamento não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do sujeito.

Critérios de Exclusão Adicionais para Indivíduos com Insuficiência Renal

• Os valores de ferritina e transferrina na triagem para indivíduos com insuficiência renal são: saturação de transferrina ≥ 20% e ferritina sérica < 100 μg/L
• Tomar um medicamento ou suplemento proibido (com exceção de vitaminas ou minerais aprovados dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do produto experimental até conclusão da visita de acompanhamento, a menos que, na opinião do investigador e do patrocinador, a medicação não interfira no estudo. Os seguintes medicamentos são especificamente proibidos de triagem para a visita de acompanhamento: anti-inflamatórios não esteróides (AINE) e drogas imunossupressoras e drogas usadas para tratar malignidades.