Hodnocení farmakokinetiky GSK1278863 a metabolitů u normálních subjektů a subjektů s poruchou funkce ledvin

Kritéria pro zařazení:

Všichni účastníci studie

Subjekt bude způsobilý k zařazení do této studie, pouze pokud budou splněna všechna následující kritéria:

• Dospělí ve věku od 18 do 75 let v době screeningu.
• Žena se může zúčastnit, pokud je v plodném věku, a musí souhlasit s použitím jedné z metod antikoncepce popsaných v protokolu. Toto kritérium musí být dodržováno od okamžiku screeningu až do dokončení následné návštěvy. NEBO Potenciál neplodící děti, jak je definováno v protokolu.
• Mužské subjekty s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s použitím jedné z metod antikoncepce v protokolu. Toto kritérium musí být dodržováno od doby první dávky hodnoceného přípravku až do dokončení následné návštěvy.
• Uspokojivé lékařské hodnocení založené na anamnéze, anamnéze léků, fyzikálním vyšetření a klinických laboratorních datech získaných při screeningové návštěvě.
• Tělesná hmotnost ≥ 45 kg a ≤ 140 kg při screeningu. U subjektů ve fázi 5 je tělesnou hmotností suchá hmotnost po hemodialýze.
• QTcF < 450 ms; NEBO QTcF < 480 ms u subjektů s Bundle Branch Block. Ty by měly být založeny na průměru trojitých hodnot získaných během krátké doby záznamu při screeningu a před podáním v den 1.
• Vitamin B12 a folát nad spodní hranicí normálu při screeningu.
• Subjekt je mentálně a právně schopen vyhovět požadavkům a omezením protokolu a poskytl podepsaný informovaný souhlas před účastí na jakýchkoli postupech specifických pro protokol, včetně screeningových postupů.

Další kritéria pro zařazení pro subjekty s normální funkcí ledvin

• Má normální clearance kreatininu (CLCR) podle Cockcroft-Gaultovy rovnice s použitím sérového kreatininu a demografických údajů získaných při screeningu. Normální jedinci by při screeningové analýze moči neměli mít více než stopové množství krve nebo bílkovin.
• Hodnota hemoglobinu při screeningu je vyšší než spodní hranice referenčního rozmezí pro místní laboratoř a je nižší nebo rovna 16,0 g/dl
• Ne větší než stopová krev při screeningové analýze moči
• Laboratorní hodnoty, pro které nejsou specifická kritéria definována v rámci kritérií pro zařazení a vyloučení pro tuto studii, musí být v normálním rozmezí nebo musí být považovány za klinicky nevýznamné. Normální subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí může být zahrnut pouze v případě, že zkoušející a lékař GSK Medical Monitor souhlasí s tím, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude narušovat postupy studie nebo integritu studie.

Další kritéria pro zařazení pro subjekty s poruchou funkce ledvin

• Má renální funkci ve 3. nebo 4. stadiu (bez dialýzy) podle odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) vypočítané zkrácenou rovnicí MDRD NEBO má renální funkci ve stadiu 5 (konečné stadium selhání ledvin) a byl naplánován na stabilní hemodialýzu třikrát týdně po dobu 3 měsíců před screeningem a hodnota sérového kreatininu při návštěvě Den -1 musí být v rozmezí +/- 20 % hodnoty screeningu.
• Je jinak považován za klinicky stabilní s ohledem na základní poruchu funkce ledvin, jak bylo stanoveno odpovědným a zkušeným lékařem na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a EKG.
• má výsledky klinických laboratorních testů, které jsou podle názoru zkoušejícího považovány za klinicky stabilní, zejména pokud se klinická abnormalita nebo laboratorní parametr má za to, že souvisí se základním poškozením ledvin subjektu.
• má AST, ALT, alkalickou fosfatázu a bilirubin < nebo = 1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Splňuje následující kritéria látky stimulující erytropoézu (ESA): Subjekt není naivní ESA NEBO má subjekt naplánovaný interval ESA, který je ≤ 7 dní, léčba ESA musí být přerušena alespoň na 7 dní NEBO subjekt má naplánovaný interval ESA, který je > 7 dní, léčba ESA musí být přerušena alespoň na plánovanou délku intervalu (např. přerušeno ≥ 14 dnů na plánovaný 14denní interval ESA) A subjekt nebude pokračovat v léčbě ESA, dokud nedokončí Následnou návštěvu.
• Má hodnotu hemoglobinu: Pro subjekty dosud neléčené ESA: ≤ 11,0 g/dl nebo subjekty podstupující léčbu ESA: ≤ 12,0 g/dl při screeningu s hodnotou opětovné kontroly ≤ 11,0 g/dl po příslušném vysazení ESA podle kritéria pro zařazení na použití ESA a před zahájením dávkování hodnoceného přípravku.

Kritéria vyloučení:

Subjekt nebude způsobilý k zařazení do této studie, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

Všichni účastníci studie

• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie při screeningu.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Nekontrolovaná hypertenze (diastolický TK >100 mmHg nebo systolický TK >160 mmHg při screeningu.
• Pozitivní screening drog a alkoholu.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie, jak je popsáno v protokolu.
• Anamnéza pravidelného užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců od studie více než 20 cigaret denně nebo ekvivalent.
• Anamnéza zneužívání drog nebo závislosti do 6 měsíců od studie.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli z hodnocených produktů nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Subjekt se zúčastnil klinické studie a obdržel experimentální hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem podávání v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku (podle toho, co je delší).
• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie (pokud jednotka klinického výzkumu používá heparin k udržení průchodnosti intravenózní kanyly).
• Trombóza v anamnéze definovaná jako hluboká žilní trombóza, mrtvice, plicní embolie nebo jiný stav související s trombózou během 1 roku před screeningem.
• Anamnéza infarktu myokardu nebo akutního koronárního syndromu během 1 roku před screeningem
• Subjekty s již existujícím stavem narušujícím normální gastrointestinální anatomii nebo motilitu a/nebo jaterní funkce, které by mohly interferovat s absorpcí, metabolismem a/nebo vylučováním hodnoceného produktu. Příklady stavů, které by mohly interferovat s normální gastrointestinální anatomií nebo motilitou, zahrnují cholecystektomii, operaci gastrointestinálního bypassu, částečnou nebo úplnou gastrektomii, resekci tenkého střeva, vagotomii, malabsorpci, Crohnovu chorobu, ulcerózní kolitidu nebo celiakální sprue. Příklady stavů, které by mohly interferovat s funkcí jater, zahrnují Gilbertův syndrom.
• Průkaz aktivní peptické, duodenální nebo jícnové vředové choroby při screeningu.
• Chronické rektální krvácení v anamnéze.
• Subjekty s polycystickým onemocněním ledvin.
• Subjekty s chronickým zánětlivým onemocněním, které by mohlo ovlivnit erytropoézu (např. sklerodermie, systémový lupus erytematóza, revmatoidní artritida, celiakie).
• Subjekty s chronickým onemocněním plic vyžadující doplňkový kyslík.
• Pacienti s diagnózou plicní arteriální hypertenze.
• Subjekty se srdečním selháním třídy III nebo třídy IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
• Subjekty po transplantaci ledvin s funkční transplantací. Poznámka: Subjekty s neúspěšným transplantátem, které jsou opět na hemodialýze, jsou způsobilé k účasti v této studii, ale neměly by během screeningu užívat imunosupresivní léky po dobu posledních 3 měsíců.
• Aktivní malignita nebo diagnóza malignity během 5 let před screeningem (s výjimkou úspěšně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu).
• Anamnéza proliferativního vaskulárního očního onemocnění (např. onemocnění cévnatky nebo sítnice, jako je neovaskulární věkem podmíněná makulární degenerace nebo proliferativní diabetická retinopatie nebo vlhký makulární edém) na základě ústního potvrzení o oftalmologickém vyšetření do 12 měsíců od screeningu.
• Těhotné ženy, jak bylo stanoveno pozitivním sérovým beta-hCG testem při screeningu a den -1.
• Kojící samice.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy, životní styl a/nebo dietní omezení uvedená v informovaném souhlasu a podle pokynů personálu místa.
• Konzumace červeného vína, grapefruitu (džus), krvavého pomeranče (džus), hvězdicového ovoce, cibule, kapusty, brokolice, zelených fazolek nebo jablek od 7 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku, ledaže by to bylo podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor to nebude narušovat postupy studie a neohrozí bezpečnost subjektu.
• Subjekt je buď přímý rodinný příslušník zúčastněného zkoušejícího, koordinátor studie, zaměstnanec zkoušejícího; nebo je členem personálu provádějícího studii.

Další vylučovací kritéria pro subjekty s normální funkcí ledvin

• Hodnoty hematologických parametrů při screeningu jsou mimo referenční rozmezí a zkoušející nebo GSK Medical Monitor je považuje za klinicky významné.
• Hodnoty následujících testů při screeningu jsou: - TIBC: mimo referenční rozmezí a sérové ​​železo: mimo referenční rozmezí a sérový feritin: mimo referenční rozmezí.
• Použití nebo plánované použití jakýchkoli léků na předpis nebo bez předpisu, které jsou zakázány, jak je definováno v protokolu, během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním dávku hodnoceného produktu až do dokončení následné návštěvy, pokud podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor nebude medikace interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu.

Další vylučovací kritéria pro subjekty s poruchou funkce ledvin

• Hodnoty feritinu a transferinu při screeningu pacientů s poruchou funkce ledvin jsou: saturace transferinu ≥ 20 % a sérový feritin < 100 μg/l
• Užívání zakázaných léků nebo doplňků (s výjimkou schválených vitamínů nebo minerálů do 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je léčivo potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou hodnoceného přípravku do dokončení následné návštěvy, pokud podle názoru zkoušejícího a sponzora nebude medikace zasahovat do studie. Následující léky jsou specificky zakázány pro screening až do následné návštěvy: nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) a imunosupresiva a léky používané k léčbě malignit.