Valutazione della farmacocinetica di GSK1278863 e metaboliti in soggetti normali e soggetti con insufficienza renale

Criterio di inclusione:

Tutti i partecipanti allo studio

Un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

• Adulti di età compresa tra 18 e 75 anni al momento dello Screening.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è in età fertile e deve accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi descritti nel protocollo. Questo criterio deve essere seguito dal momento dello Screening fino al completamento della Visita di Follow-up. O Potenziale non fertile come definito nel protocollo.
• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi previsti dal protocollo. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del prodotto sperimentale fino al completamento della visita di follow-up.
• Valutazione medica soddisfacente basata su anamnesi, anamnesi farmacologica, esame fisico e dati di laboratorio clinici ottenuti durante la visita di screening.
• Peso corporeo ≥ 45 kg e ≤ 140 kg allo screening. Per i soggetti in stadio 5, il peso corporeo è il peso secco dopo l'emodialisi.
• QTcF < 450 ms; OPPURE QTcF < 480 msec in soggetti con blocco di branca. Questi dovrebbero essere basati sulla media di valori triplicati ottenuti in un breve periodo di registrazione allo screening e alla predose il giorno 1.
• Vitamina B12 e folato al di sopra del limite inferiore della norma allo screening.
• Il soggetto è mentalmente e legalmente in grado di rispettare i requisiti e le restrizioni del protocollo e ha fornito il consenso informato firmato prima della partecipazione a qualsiasi procedura specifica del protocollo, comprese le procedure di screening.

Criteri di inclusione aggiuntivi per soggetti con funzionalità renale normale

• - Ha una clearance della creatinina normale (CLCR) tramite l'equazione di Cockcroft-Gault, utilizzando la creatinina sierica e i dati demografici, ottenuti allo screening. I soggetti normali non dovrebbero avere più di tracce di sangue o proteine ​​all'analisi delle urine di screening.
• Un valore di emoglobina allo screening è superiore al limite inferiore dell'intervallo di riferimento per il laboratorio locale e inferiore o uguale a 16,0 g/dL
• Non più di tracce di sangue nell'analisi delle urine di screening
• I valori di laboratorio per i quali non sono definiti criteri specifici all'interno dei criteri di inclusione ed esclusione per questo studio devono rientrare nell'intervallo normale o ritenuti non clinicamente significativi. Un soggetto normale con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento può essere incluso solo se lo sperimentatore e il GSK Medical Monitor concordano che è improbabile che il risultato introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con le procedure dello studio o con l'integrità di lo studio.

Ulteriori criteri di inclusione per soggetti con insufficienza renale

• Ha una funzionalità renale allo stadio 3 o allo stadio 4 (non in dialisi) come determinato dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata dall'equazione MDRD abbreviata OPPURE ha una funzionalità renale allo stadio 5 (insufficienza renale allo stadio terminale) ed è stato programmato per un trattamento di emodialisi stabile tre volte alla settimana per 3 mesi prima dello screening e il valore della creatinina sierica alla visita del giorno 1 deve essere compreso tra +/- 20% del valore dello screening.
• È altrimenti considerato clinicamente stabile rispetto alla compromissione renale sottostante come determinato da un medico responsabile ed esperto, sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, test di laboratorio ed ECG.
• ha risultati dei test di laboratorio clinici che sono considerati clinicamente stabili secondo l'opinione dello sperimentatore, soprattutto se l'anomalia clinica o il parametro di laboratorio è ritenuto associato alla compromissione renale sottostante del soggetto.
• ha AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina < o = 1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Soddisfa i seguenti criteri dell'agente stimolante l'eritropoiesi (ESA): Il soggetto è naïve all'ESA OPPURE il soggetto ha un intervallo ESA programmato che è ≤ 7 giorni, il trattamento con ESA deve essere interrotto per almeno 7 giorni OPPURE il soggetto ha un intervallo ESA programmato che è > 7 giorni, il trattamento con ESA deve essere interrotto almeno per la durata dell'intervallo programmato (ad es. interrotto ≥ 14 giorni per un intervallo ESA programmato di 14 giorni) E il soggetto non riprenderà il trattamento con ESA fino al completamento della visita di follow-up.
• Ha un valore di emoglobina: Per soggetti naïve ESA: ≤11,0 g/dL o soggetti che ricevono un trattamento ESA in corso: ≤12,0 g/dL allo screening con un valore di ricontrollo di ≤11,0 g/dL dopo un'appropriata interruzione di ESA secondo il criterio di inclusione su uso di ESA e prima di iniziare la somministrazione del prodotto sperimentale.

Criteri di esclusione:

Un soggetto non sarà idoneo per l'inclusione in questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

Tutti i partecipanti allo studio

• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo dell'epatite C prima dello studio allo screening.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Ipertensione non controllata (PA diastolica >100 mmHg o sistolica >160 mmHg allo Screening.
• Uno screening positivo per droghe d'abuso e alcol.
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio come descritto nel protocollo.
• Storia di uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 6 mesi dallo studio superiore a 20 sigarette al giorno o equivalente.
• Storia di abuso di droghe o dipendenza entro 6 mesi dallo studio.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei prodotti sperimentali, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio corrente: 30 giorni, 5 emivite o due volte la durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale (qualunque sia più lungo).
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina (se l'unità di ricerca clinica utilizza l'eparina per mantenere la pervietà della cannula endovenosa).
• Storia di trombosi definita come trombosi venosa profonda, ictus, embolia polmonare o altra condizione correlata alla trombosi entro 1 anno prima dello screening.
• Storia di infarto del miocardio o sindrome coronarica acuta entro 1 anno prima dello screening
• Soggetti con una condizione preesistente che interferisce con la normale anatomia o motilità gastrointestinale e/o con la funzione epatica che potrebbe interferire con l'assorbimento, il metabolismo e/o l'escrezione del prodotto sperimentale. Esempi di condizioni che potrebbero interferire con la normale anatomia o motilità gastrointestinale includono colecistectomia, chirurgia di bypass gastrointestinale, gastrectomia parziale o totale, resezione dell'intestino tenue, vagotomia, malassorbimento, morbo di Crohn, colite ulcerosa o celiachia. Esempi di condizioni che potrebbero interferire con la funzione epatica includono la sindrome di Gilbert.
• Evidenza di ulcera peptica, duodenale o esofagea attiva allo Screening.
• Storia di sanguinamento rettale cronico.
• Soggetti con malattia del rene policistico.
• Soggetti con malattia infiammatoria cronica che potrebbe avere un impatto sull'eritropoiesi (ad esempio, sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia celiaca).
• Soggetti con malattia polmonare cronica che richiedono ossigeno supplementare.
• Pazienti con diagnosi di ipertensione arteriosa polmonare.
• Soggetti con insufficienza cardiaca di Classe III o Classe IV, come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Soggetti post-trapianto renale con trapianto funzionante. Nota: i soggetti trapiantati falliti di nuovo in emodialisi sono idonei a partecipare a questo studio ma non dovrebbero assumere farmaci immunosoppressori negli ultimi 3 mesi allo screening.
• Malignità attiva o diagnosi di malignità entro 5 anni prima dello screening (escluso carcinoma a cellule basali o squamose trattato con successo).
• - Anamnesi di malattia oculare vascolare proliferativa (ad es. Malattia coroidale o retinica, come degenerazione maculare neovascolare senile o retinopatia diabetica proliferativa o edema maculare umido) basata sulla conferma verbale di aver effettuato un esame oftalmologico entro 12 mesi dallo screening.
• Donne in gravidanza come determinato dal test positivo per la beta-hCG sierica allo screening e al giorno -1.
• Femmine in allattamento.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure, o stile di vita e/o restrizioni dietetiche delineate nel consenso informato e come indicato dal personale del sito.
• Consumo di vino rosso, pompelmo (succo), arancia rossa (succo), carambola, cipolle, cavoli, broccoli, fagiolini o mele da 7 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale, a meno che il parere dello sperimentatore e GSK Medical Monitor ciò non interferirà con le procedure dello studio e non comprometterà la sicurezza dei soggetti.
• Il soggetto è un parente stretto di uno sperimentatore partecipante, coordinatore dello studio, dipendente di uno sperimentatore; o è un membro del personale che conduce lo studio.

Criteri di esclusione aggiuntivi per soggetti con funzionalità renale normale

• I valori dei parametri ematologici allo screening sono al di fuori del range di riferimento e ritenuti clinicamente significativi dallo Sperimentatore o dal GSK Medical Monitor.
• I valori dei seguenti test allo screening sono: - TIBC: fuori dal range di riferimento e ferro sierico: fuori dal range di riferimento e ferritina sierica: fuori dal range di riferimento.
• Uso o uso pianificato di farmaci soggetti a prescrizione o non soggetti a prescrizione vietati come definito nel protocollo entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima della prima dose del prodotto sperimentale fino al completamento della visita di follow-up a meno che, a parere dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza del soggetto.

Criteri di esclusione aggiuntivi per soggetti con insufficienza renale

• I valori di ferritina e transferrina allo Screening per i soggetti con insufficienza renale sono: saturazione della transferrina ≥ 20% e ferritina sierica < 100 μg/L
• Assunzione di un farmaco o integratore proibito (con l'eccezione di vitamine o minerali approvati entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del prodotto sperimentale fino a completamento della visita di follow-up, a meno che, secondo l'opinione dello sperimentatore e dello sponsor, il farmaco non interferisca con lo studio. I seguenti farmaci sono specificamente vietati dallo screening alla visita di follow-up: farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e farmaci immunosoppressori e farmaci usati per trattare le neoplasie.