Оценка фармакокинетики GSK1278863 и метаболитов у нормальных субъектов и субъектов с почечной недостаточностью

Критерии включения:

Все участники исследования

Субъект будет иметь право на включение в это исследование, только если применимы все следующие критерии:

• Взрослые в возрасте от 18 до 75 лет на момент скрининга.
• Женщина-субъект имеет право участвовать, если она способна к деторождению, и должна согласиться использовать один из методов контрацепции, описанных в протоколе. Этот критерий необходимо соблюдать с момента скрининга до завершения последующего визита. ИЛИ Недетородный потенциал, как определено в протоколе.
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование одного из методов контрацепции, указанных в протоколе. Этот критерий необходимо соблюдать с момента введения первой дозы исследуемого препарата до завершения контрольного визита.
• Удовлетворительная медицинская оценка, основанная на истории болезни, истории приема лекарств, физическом осмотре и клинических лабораторных данных, полученных во время скринингового визита.
• Масса тела ≥ 45 кг и ≤ 140 кг при скрининге. Для субъектов стадии 5 масса тела представляет собой сухую массу после гемодиализа.
• QTcF < 450 мс; ИЛИ QTcF < 480 мс у пациентов с блокадой ножки пучка Гиса. Они должны быть основаны на средних значениях, полученных в трех повторностях, полученных в течение короткого периода регистрации при скрининге и до введения дозы в 1-й день.
• Витамин В12 и фолиевая кислота выше нижней границы нормы при скрининге.
• Субъект психически и юридически способен соблюдать требования и ограничения протокола и дал подписанное информированное согласие до участия в любых процедурах, связанных с протоколом, включая процедуры скрининга.

Дополнительные критерии включения для субъектов с нормальной функцией почек

• Имеет нормальный клиренс креатинина (CLCR) по уравнению Кокрофта-Голта, используя креатинин сыворотки и демографические данные, полученные при скрининге. У нормальных субъектов при скрининговом анализе мочи не должно быть больше следов крови или белка.
• Значение гемоглобина при скрининге превышает нижний предел референтного диапазона для местной лаборатории и меньше или равно 16,0 г/дл.
• Не больше, чем следы крови при скрининговом анализе мочи
• Лабораторные значения, для которых конкретные критерии не определены в рамках критериев включения и исключения для этого исследования, должны быть в пределах нормы или считаться клинически незначимыми. Нормальный субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами за пределами референтного диапазона может быть включен только в том случае, если исследователь и медицинский монитор GSK согласны с тем, что обнаружение вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не повлияет на процедуры исследования или целостность изучение.

Дополнительные критерии включения для субъектов с почечной недостаточностью

• Имеет 3-ю или 4-ю стадию почечной функции (не получает диализ), что определяется расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанной по сокращенному уравнению MDRD ИЛИ имеет 5-ю стадию почечной функции (терминальная стадия почечной недостаточности) и находится на запланированном стабильном лечении гемодиализом три раза в неделю в течение 3 месяцев до скрининга, а значение креатинина сыворотки на посещении в День -1 должно быть в пределах +/- 20% значения скрининга.
• В противном случае считается клинически стабильным в отношении лежащей в основе почечной недостаточности, что определяется ответственным и опытным врачом на основании медицинского обследования, включая историю болезни, физикальное обследование, лабораторные тесты и ЭКГ.
• имеет результаты клинических лабораторных анализов, которые, по мнению исследователя, считаются клинически стабильными, особенно если клиническая аномалия или лабораторный параметр считаются связанными с лежащей в основе почечной недостаточностью субъекта.
• имеет АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу и билирубин < или = 1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Соответствует следующим критериям агентов, стимулирующих эритропоэз (ESA): Субъект ранее не получал ESA ИЛИ у субъекта есть запланированный интервал ESA, который составляет ≤ 7 дней, лечение ESA должно быть прекращено по крайней мере на 7 дней ИЛИ субъект имеет запланированный интервал ESA, который составляет > 7 дней лечение ЭСС должно быть прекращено, по крайней мере, на указанную продолжительность запланированного интервала (например, прекращено ≥ 14 дней для запланированного 14-дневного интервала ESA) И субъект не возобновит лечение ESA до завершения последующего визита.
• Имеет значение гемоглобина: Для субъектов, ранее не получавших ЭСС: ≤11,0 г/дл или субъектов, получающих продолжающееся лечение ЭСС: ≤12,0 г/дл при скрининге со значением повторной проверки ≤11,0 г/дл после соответствующего прекращения приема ЭСС в соответствии с критерием включения на использования ESA и до начала дозирования исследуемого продукта.

Критерий исключения:

Субъект не будет допущен к включению в это исследование, если применим любой из следующих критериев:

Все участники исследования

• Положительный результат предисследованного поверхностного антигена гепатита В или положительный результат на антитела к гепатиту С при скрининге.
• Положительный тест на антитела к ВИЧ.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое АД >100 мм рт.ст. или систолическое АД >160 мм рт.ст. при скрининге.
• Положительный экран злоупотребления наркотиками и алкоголем.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования, как описано в протоколе.
• История регулярного употребления табачных или никотинсодержащих продуктов в течение 6 месяцев исследования, превышающая 20 сигарет в день или эквивалент.
• История злоупотребления наркотиками или зависимости в течение 6 месяцев после исследования.
• История чувствительности к любому из исследуемых продуктов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или GSK Medical Monitor, является противопоказанием для их участия.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получил экспериментальный исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта. (в зависимости от того, что длиннее).
• История чувствительности к гепарину или гепарин-индуцированной тромбоцитопении (если подразделение клинических исследований использует гепарин для поддержания проходимости внутривенной канюли).
• Тромбоз в анамнезе, определяемый как тромбоз глубоких вен, инсульт, легочная эмболия или другое состояние, связанное с тромбозом, в течение 1 года до скрининга.
• История инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома в течение 1 года до скрининга
• Субъекты с ранее существовавшим заболеванием, нарушающим нормальную анатомию или перистальтику желудочно-кишечного тракта и/или функцию печени, которые могут препятствовать всасыванию, метаболизму и/или выведению исследуемого продукта. Примеры состояний, которые могут нарушать нормальную анатомию или перистальтику желудочно-кишечного тракта, включают холецистэктомию, желудочно-кишечное шунтирование, частичную или тотальную гастрэктомию, резекцию тонкой кишки, ваготомию, мальабсорбцию, болезнь Крона, язвенный колит или глютеновую спру. Примеры состояний, которые могут нарушать функцию печени, включают синдром Жильбера.
• Доказательства активной язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки или пищевода при скрининге.
• Хроническое ректальное кровотечение в анамнезе.
• Субъекты с поликистозной болезнью почек.
• Субъекты с хроническим воспалительным заболеванием, которое может повлиять на эритропоэз (например, склеродермия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, целиакия).
• Субъекты с хроническими заболеваниями легких, нуждающиеся в дополнительном кислороде.
• Пациенты с диагнозом легочной артериальной гипертензии.
• Субъекты с сердечной недостаточностью III или IV класса в соответствии с системой функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Субъекты после трансплантации почки с функционирующим трансплантатом. Примечание. Субъекты с неудачной трансплантацией, вернувшиеся на гемодиализ, имеют право на участие в этом исследовании, но не должны принимать иммунодепрессанты в течение последних 3 месяцев при скрининге.
• Активное злокачественное новообразование или диагноз злокачественного новообразования в течение 5 лет до скрининга (за исключением успешно вылеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака).
• История пролиферативных сосудистых заболеваний глаз (например, заболеваний сосудистой оболочки или сетчатки, таких как неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация или пролиферативная диабетическая ретинопатия или влажный макулярный отек), основанная на устном подтверждении офтальмологического осмотра в течение 12 месяцев после скрининга.
• Беременные женщины, как определено положительным тестом на бета-ХГЧ в сыворотке при скрининге и в день -1.
• Кормящие самки.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Нежелание или неспособность соблюдать процедуры, образ жизни и/или диетические ограничения, указанные в информированном согласии и в соответствии с указаниями персонала объекта.
• Употребление красного вина, грейпфрута (сока), красного апельсина (сока), карамболы, лука, капусты, брокколи, зеленой фасоли или яблок за 7 дней до первой дозы исследуемого продукта, за исключением случаев, когда по мнению исследователя и GSK Medical Monitor не повлияет на процедуры исследования и не поставит под угрозу безопасность субъекта.
• Субъект является ближайшим родственником участвующего исследователя, координатора исследования, сотрудника исследователя; или является сотрудником, проводящим исследование.

Дополнительные критерии исключения для субъектов с нормальной функцией почек

• Значения гематологических параметров при скрининге выходят за пределы референтного диапазона и считаются клинически значимыми исследователем или медицинским монитором GSK.
• Значения следующих тестов при скрининге: - TIBC: вне референтного диапазона и железа в сыворотке: вне референтного диапазона и ферритина в сыворотке: вне референтного диапазона.
• Использование или запланированное использование любых рецептурных или безрецептурных препаратов, запрещенных согласно протоколу, в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первого дозу исследуемого препарата до завершения последующего визита, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя или GSK Medical Monitor, лекарство не будет мешать процедурам исследования и не поставит под угрозу безопасность субъекта.

Дополнительные критерии исключения для субъектов с почечной недостаточностью

• Значения ферритина и трансферрина при скрининге субъектов с почечной недостаточностью: насыщение трансферрина ≥ 20% и ферритин сыворотки < 100 мкг/л.
• Прием запрещенного лекарства или добавки (за исключением одобренных витаминов или минералов в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы исследуемого продукта до завершение последующего визита, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя и спонсора, лекарство не будет мешать исследованию. Следующие лекарства специально запрещены для скрининга до последующего визита: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и иммунодепрессанты, а также препараты, используемые для лечения злокачественных новообразований.