Vurdering af farmakokinetikken af ​​GSK1278863 og metabolitter hos normale forsøgspersoner og forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion

Inklusionskriterier:

Alle undersøgelsesdeltagere

Et emne vil kun være berettiget til optagelse i denne undersøgelse, hvis alle følgende kriterier gælder:

• Voksne mellem 18 og 75 år på screeningstidspunktet.
• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun er i den fødedygtige alder, og skal acceptere at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er beskrevet i protokollen. Dette kriterium skal følges fra tidspunktet for screeningen til afslutningen af ​​opfølgningsbesøget. ELLER Ikke-fertilitet som defineret i protokollen.
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en af ​​præventionsmetoderne i protokollen. Dette kriterium skal følges fra tidspunktet for den første dosis af forsøgsproduktet indtil afslutningen af ​​opfølgningsbesøget.
• Tilfredsstillende medicinsk vurdering baseret på sygehistorie, medicinhistorie, fysisk undersøgelse og kliniske laboratoriedata opnået ved screeningbesøget.
• Kropsvægt ≥ 45 kg og ≤ 140 kg ved screening. For trin 5 forsøgspersoner er kropsvægten tørvægt efter hæmodialyse.
• QTcF < 450 msek; ELLER QTcF < 480 msek i emner med Bundle Branch Block. Disse bør være baseret på gennemsnittet af tredobbelte værdier opnået over en kort registreringsperiode ved screening og foruddosis på dag 1.
• Vitamin B12 og folat over den nedre normalgrænse ved screening.
• Forsøgspersonen er mentalt og juridisk i stand til at overholde kravene og begrænsningerne i protokollen og har givet underskrevet informeret samtykke forud for deltagelse i protokolspecifikke procedurer, herunder screeningsprocedurer.

Yderligere inklusionskriterier for forsøgspersoner med normal nyrefunktion

• Har normal kreatininclearance (CLCR) via Cockcroft-Gault-ligningen, ved hjælp af serumkreatinin og demografiske data, opnået ved screening. Normale forsøgspersoner bør ikke have mere end sporblod eller protein på screeningsurinalyse.
• En hæmoglobinværdi ved screening er større end den nedre grænse for referenceområdet for det lokale laboratorium og mindre end eller lig med 16,0 g/dL
• Ikke større end sporblod ved screeningsurinanalyse
• Laboratorieværdier, for hvilke der ikke er defineret specifikke kriterier inden for inklusions- og eksklusionskriterierne for denne undersøgelse, skal være inden for normalområdet eller anses for ikke at være klinisk signifikante. Et normalt forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre uden for referenceområdet må kun inkluderes, hvis investigator og GSK Medical Monitor er enige om, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller integriteten af Studiet.

Yderligere inklusionskriterier for forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion

• Har trin 3 eller trin 4 nyrefunktion (modtager ikke dialyse) som bestemt ved estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) beregnet ved den forkortede MDRD-ligning ELLER har trin 5 nyrefunktion (slutstadie nyresvigt) og har været i stabil hæmodialysebehandling planlagt tre gange ugentligt i 3 måneder før screening, og serumkreatininværdien ved Dag -1 besøget skal være inden for +/- 20 % af screeningsværdien.
• Anses i øvrigt for at være klinisk stabil med hensyn til underliggende nyreinsufficiens som bestemt af en ansvarlig og erfaren læge, baseret på en medicinsk vurdering inklusive sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietest og EKG.
• har kliniske laboratorietestresultater, der efter investigators vurdering anses for at være klinisk stabile, især hvis den kliniske abnormitet eller laboratorieparameter vurderes at være forbundet med forsøgspersonens underliggende nyreinsufficiens.
• har ASAT, ALAT, alkalisk fosfatase og bilirubin < eller = 1,5xULN (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• Opfylder følgende kriterier for erythropoiesisstimulerende middel (ESA): Forsøgspersonen er ESA-naiv ELLER forsøgspersonen har et planlagt ESA-interval, som er ≤ 7 dage, ESA-behandling skal seponeres i mindst 7 dage ELLER forsøgspersonen har et planlagt ESA-interval, som er > 7 dage, skal ESA-behandling seponeres i mindst den planlagte intervallængde (f. seponeret ≥ 14 dage i et planlagt 14 dages ESA-interval) OG forsøgspersonen vil ikke genoptage ESA-behandling, før opfølgningsbesøget er afsluttet.
• Har en hæmoglobinværdi: For ESA-naive forsøgspersoner: ≤11,0 g/dL eller forsøgspersoner, der modtager igangværende ESA-behandling: ≤12,0 g/dL ved screening med en genkontrolværdi på ≤11,0 g/dL efter passende ESA-seponering i henhold til inklusionskriteriet vedr. brug af ESA'er og før påbegyndelse af forsøgsproduktdosering.

Ekskluderingskriterier:

Et emne vil ikke være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis et af følgende kriterier gælder:

Alle undersøgelsesdeltagere

• Et positivt resultat af Hepatitis B-overfladeantigen før undersøgelse eller positivt Hepatitis C-antistof ved screening.
• En positiv test for HIV-antistof.
• Ukontrolleret hypertension (diastolisk BP >100 mmHg eller systolisk BP >160 mmHg ved screening.
• En positiv skærm for misbrug af stoffer og alkohol.
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen som beskrevet i protokollen.
• Anamnese med regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 6 måneder efter undersøgelsen ud over 20 cigaretter om dagen eller tilsvarende.
• Anamnese med stofmisbrug eller afhængighed inden for 6 måneder efter undersøgelsen.
• Anamnese med følsomhed over for nogle af undersøgelsesprodukterne eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller GSK Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et eksperimentelt forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet (alt efter hvad der er længst).
• Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni (hvis den kliniske forskningsenhed bruger heparin til at opretholde intravenøs kanyleåbenhed).
• Anamnese med trombose defineret som dyb venetrombose, slagtilfælde, lungeemboli eller anden tromboserelateret tilstand inden for 1 år før screening.
• Anamnese med myokardieinfarkt eller akut koronarsyndrom inden for 1 år før screening
• Forsøgspersoner med en allerede eksisterende tilstand, der forstyrrer normal gastrointestinal anatomi eller motilitet og/eller leverfunktion, som kan interferere med absorption, metabolisme og/eller udskillelse af forsøgsproduktet. Eksempler på tilstande, der kan interferere med normal gastrointestinal anatomi eller motilitet, omfatter kolecystektomi, gastrointestinal bypass-kirurgi, delvis eller total gastrektomi, tyndtarmsresektion, vagotomi, malabsorption, Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller cøliaki. Eksempler på tilstande, der kan interferere med leverfunktionen, omfatter Gilberts syndrom.
• Bevis på aktiv mave-, duodenal- eller esophageal ulcussygdom ved screening.
• Anamnese med kronisk rektal blødning.
• Personer med polycystisk nyresygdom.
• Personer med kronisk inflammatorisk sygdom, der kan påvirke erytropoiese (f.eks. sklerodermi, systemisk lupus erytematose, reumatoid arthritis, cøliaki).
• Personer med kronisk lungesygdom, der kræver supplerende ilt.
• Patienter med diagnosen pulmonal arteriehypertension.
• Personer med klasse III eller klasse IV hjertesvigt, som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem.
• Post-renal transplantation emner med fungerende transplantation. Bemærk: Mislykkede transplanterede forsøgspersoner, der er tilbage i hæmodialyse, er kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse, men bør ikke være på immunsuppressiv medicin i de sidste 3 måneder ved screening.
• Aktiv malignitet eller diagnose af malignitet inden for 5 år før screening (undtagen vellykket behandlet basal- eller pladecellecarcinom).
• Anamnese med proliferativ vaskulær øjensygdom (f.eks. choroideal eller retinal sygdom, såsom neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration eller proliferativ diabetisk retinopati eller vådt makulært ødem) baseret på verbal bekræftelse af at have haft en oftalmologisk undersøgelse inden for 12 måneder efter screening.
• Gravide kvinder som bestemt ved positiv serum beta-hCG test ved screening og dag -1.
• Diegivende hunner.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en periode på 56 dage.
• Uvilje eller manglende evne til at følge procedurerne eller livsstils- og/eller kostrestriktioner, der er beskrevet i det informerede samtykke og som anvist af webstedets personale.
• Indtagelse af rødvin, grapefrugt (juice), blodappelsin (juice), stjernefrugt, løg, grønkål, broccoli, grønne bønner eller æbler fra 7 dage før den første dosis af forsøgsproduktet, medmindre efter undersøgelseslederens og GSK Medical Monitor dette vil ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne og kompromittere emnesikkerheden.
• Forsøgspersonen er enten et umiddelbar familiemedlem til en deltagende investigator, undersøgelseskoordinator, ansat hos en investigator; eller er medlem af det personale, der udfører undersøgelsen.

Yderligere udelukkelseskriterier for forsøgspersoner med normal nyrefunktion

• Værdierne af hæmatologiske parametre ved screening er uden for referenceområdet og vurderes som klinisk signifikante af investigator eller GSK Medical Monitor.
• Værdierne af følgende tests ved screening er: - TIBC: uden for referenceområdet og serumjern: uden for referenceområdet og serumferritin: uden for referenceområdet.
• Brug eller planlagt brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, der er forbudt som defineret i protokollen inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere) før den første dosis af forsøgsproduktet indtil afslutningen af ​​opfølgningsbesøget, medmindre efter investigatorens eller GSK Medical Monitors mening vil medicinen ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere forsøgspersonens sikkerhed.

Yderligere eksklusionskriterier for forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion

• Værdierne af ferritin og transferrin ved screening for personer med nedsat nyrefunktion er: transferrinmætning ≥ 20 % og serumferritin < 100 μg/L
• Indtagelse af forbudt medicin eller tilskud (med undtagelse af godkendte vitaminer eller mineraler inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgsproduktet indtil afslutning af opfølgningsbesøget, medmindre efter investigator og sponsor mener, at medicinen ikke vil forstyrre undersøgelsen. Følgende medicin er specifikt forbudt fra screening til opfølgningsbesøget: ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) og immunsuppressive lægemidler og lægemidler, der bruges til at behandle maligniteter.