Vurdering av farmakokinetikken til GSK1278863 og metabolitter hos normale personer og personer med nedsatt nyrefunksjon

Inklusjonskriterier:

Alle studiedeltakere

Et emne vil være kvalifisert for inkludering i denne studien bare hvis alle følgende kriterier gjelder:

• Voksne mellom 18 og 75 år på tidspunktet for screening.
• En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun er i fertil alder, og må godta å bruke en av prevensjonsmetodene beskrevet i protokollen. Dette kriteriet må følges fra tidspunktet for screening til fullføring av oppfølgingsbesøket. ELLER Ikke-fertil potensial som definert i protokollen.
• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må samtykke i å bruke en av prevensjonsmetodene i protokollen. Dette kriteriet må følges fra tidspunktet for den første dosen av forsøksproduktet til fullføring av oppfølgingsbesøket.
• Tilfredsstillende medisinsk vurdering basert på sykehistorie, medisinhistorie, fysisk undersøkelse og kliniske laboratoriedata innhentet ved screeningbesøket.
• Kroppsvekt ≥ 45 kg og ≤ 140 kg ved screening. For forsøkspersoner i trinn 5 er kroppsvekten tørrvekt etter hemodialyse.
• QTcF < 450 msek; ELLER QTcF < 480 msek i emner med Bundle Branch Block. Disse bør være basert på gjennomsnitt av triplikatverdier oppnådd over en kort registreringsperiode ved screening og forhåndsdosering på dag 1.
• Vitamin B12 og folat over den nedre normalgrensen ved screening.
• Observanden er mentalt og juridisk i stand til å overholde kravene og begrensningene i protokollen og har gitt signert informert samtykke før deltakelse i eventuelle protokollspesifikke prosedyrer, inkludert screeningprosedyrer.

Ytterligere inklusjonskriterier for forsøkspersoner med normal nyrefunksjon

• Har normal kreatininclearance (CLCR) via Cockcroft-Gault-ligningen, ved bruk av serumkreatinin og demografiske data, innhentet ved screening. Normale forsøkspersoner bør ikke ha mer enn sporblod eller protein på screening urinalyse.
• En hemoglobinverdi ved screening er større enn den nedre grensen for referanseområdet for det lokale laboratoriet og mindre enn eller lik 16,0 g/dL
• Ikke større enn sporblod ved screening av urinanalyse
• Laboratorieverdier der spesifikke kriterier ikke er definert innenfor inklusjons- og eksklusjonskriteriene for denne studien, må være innenfor normalområdet eller anses som ikke klinisk signifikante. Et normalt forsøksperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametere utenfor referanseområdet kan bare inkluderes dersom etterforskeren og GSK Medical Monitor er enige om at funnet er usannsynlig å introdusere ytterligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre studieprosedyrene, eller integriteten til studien.

Ytterligere inklusjonskriterier for forsøkspersoner med nedsatt nyrefunksjon

• Har stadium 3 eller stadium 4 nyrefunksjon (mottar ikke dialyse) som bestemt av estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) beregnet av den forkortede MDRD-ligningen ELLER har stadium 5 nyrefunksjon (sluttstadium nyresvikt) og har vært i stabil hemodialysebehandling. tre ganger ukentlig i 3 måneder før screening og serumkreatininverdien ved dag -1 besøk må være innenfor +/- 20 % av screeningsverdien.
• Betraktes ellers som klinisk stabil med hensyn til underliggende nedsatt nyrefunksjon som bestemt av en ansvarlig og erfaren lege, basert på en medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og EKG.
• har kliniske laboratorietestresultater som anses som klinisk stabile etter utrederens oppfatning, spesielt hvis den kliniske abnormiteten eller laboratorieparameteren anses assosiert med forsøkspersonens underliggende nyresvikt.
• har ASAT, ALAT, alkalisk fosfatase og bilirubin < eller = 1,5xULN (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).
• Oppfyller følgende kriterier for erytropoiesisstimulerende middel (ESA): Personen er ESA-naiv ELLER forsøkspersonen har et planlagt ESA-intervall som er ≤ 7 dager, ESA-behandling må avbrytes i minst 7 dager ELLER forsøkspersonen har et planlagt ESA-intervall som er > 7 dager, må ESA-behandling avbrytes i minst den planlagte intervalllengden (f. seponert ≥ 14 dager i et planlagt 14 dagers ESA-intervall) OG forsøkspersonen vil ikke gjenoppta ESA-behandling før oppfølgingsbesøket er fullført.
• Har en hemoglobinverdi: For ESA-naive forsøkspersoner: ≤11,0 g/dL eller forsøkspersoner som får pågående ESA-behandling: ≤12,0 g/dL ved screening med en ny kontrollverdi på ≤11,0 g/dL etter passende ESA-seponering i henhold til inklusjonskriteriet på bruk av ESA-er og før påbegynt undersøkelsesdosering.

Ekskluderingskriterier:

Et emne vil ikke være kvalifisert for inkludering i denne studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

Alle studiedeltakere

• Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff resultat ved screening.
• En positiv test for HIV-antistoff.
• Ukontrollert hypertensjon (diastolisk BP >100 mmHg eller systolisk BP >160 mmHg ved screening.
• En positiv skjerm for narkotikamisbruk og alkohol.
• Historie om vanlig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien som beskrevet i protokollen.
• Historikk med regelmessig bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 6 måneder etter studien i overkant av 20 sigaretter per dag eller tilsvarende.
• Historie med narkotikamisbruk eller avhengighet innen 6 måneder etter studien.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av undersøkelsesproduktene, eller komponentene derav, eller en historie med legemiddel eller annen allergi som, etter etterforskerens eller GSK Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et eksperimentelt undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet (det som er lengst).
• Anamnese med følsomhet overfor heparin eller heparinindusert trombocytopeni (hvis den kliniske forskningsenheten bruker heparin for å opprettholde intravenøs kanyle åpenhet).
• Anamnese med trombose definert som dyp venetrombose, slag, lungeemboli eller annen tromboserelatert tilstand innen 1 år før screening.
• Anamnese med hjerteinfarkt eller akutt koronarsyndrom innen 1 år før screening
• Personer med en eksisterende tilstand som forstyrrer normal gastrointestinal anatomi eller motilitet og/eller leverfunksjon som kan forstyrre absorpsjon, metabolisme og/eller utskillelse av undersøkelsesproduktet. Eksempler på tilstander som kan forstyrre normal gastrointestinal anatomi eller motilitet inkluderer kolecystektomi, gastrointestinal bypasskirurgi, delvis eller total gastrektomi, tynntarmsreseksjon, vagotomi, malabsorpsjon, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller cøliaki. Eksempler på tilstander som kan forstyrre leverfunksjonen inkluderer Gilberts syndrom.
• Bevis på aktiv peptisk, duodenal eller esophageal ulcussykdom ved screening.
• Historie med kronisk rektal blødning.
• Personer med polycystisk nyresykdom.
• Personer med kronisk inflammatorisk sykdom som kan påvirke erytropoese (f.eks. sklerodermi, systemisk lupus erytematose, revmatoid artritt, cøliaki).
• Personer med kronisk lungesykdom som krever ekstra oksygen.
• Pasienter med diagnosen pulmonal arteriehypertensjon.
• Personer med klasse III eller klasse IV hjertesvikt, som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem.
• Personer med post-nyretransplantasjon med fungerende transplantasjon. Merk: Mislykkede transplanterte forsøkspersoner tilbake på hemodialyse er kvalifisert for å delta i denne studien, men bør ikke være på immunsuppressive medisiner de siste 3 månedene ved screening.
• Aktiv malignitet eller diagnose av malignitet innen 5 år før screening (unntatt vellykket behandlet basal- eller plateepitelkarsinom).
• Anamnese med proliferativ vaskulær øyesykdom (f.eks. koroidal eller netthinnesykdom, slik som neovaskulær aldersrelatert makuladegenerasjon eller proliferativ diabetisk retinopati eller vått makulært ødem) basert på verbal bekreftelse på å ha hatt en oftalmologisk undersøkelse innen 12 måneder etter screening.
• Gravide kvinner som bestemt ved positiv serum beta-hCG-test ved screening og dag -1.
• Ammende hunner.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode.
• Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene, eller livsstils- og/eller kostholdsrestriksjonene som er skissert i det informerte samtykket og som anvist av personalet på stedet.
• Inntak av rødvin, grapefrukt (juice), blodappelsin (juice), stjernefrukt, løk, grønnkål, brokkoli, grønne bønner eller epler fra 7 dager før den første dosen av undersøkelsesproduktet, med mindre etterforskerens og GSK Medical Monitor dette vil ikke forstyrre studieprosedyrene og kompromittere fagsikkerheten.
• Emnet er enten et nært familiemedlem til en deltakende etterforsker, studiekoordinator, ansatt hos en etterforsker; eller er medlem av personalet som utfører studien.

Ytterligere eksklusjonskriterier for forsøkspersoner med normal nyrefunksjon

• Verdiene av hematologiske parametere ved screening er utenfor referanseområdet og anses som klinisk signifikante av etterforskeren eller GSK Medical Monitor.
• Verdiene for følgende tester ved screening er: - TIBC: utenfor referanseområdet og serumjern: utenfor referanseområdet og serumferritin: utenfor referanseområdet.
• Bruk eller planlagt bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler som er forbudt som definert i protokollen innen 7 dager (eller 14 dager hvis legemidlet er en potensiell enzyminduser) eller 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dose av undersøkelsesproduktet frem til fullført oppfølgingsbesøk med mindre etter vurderingen av etterforskeren eller GSK Medical Monitor vil medisinen ikke forstyrre studieprosedyrene eller kompromittere pasientsikkerheten.

Ytterligere eksklusjonskriterier for forsøkspersoner med nedsatt nyrefunksjon

• Verdiene av ferritin og transferrin ved screening for personer med nedsatt nyrefunksjon er: transferrinmetning ≥ 20 % og serumferritin < 100 μg/L
• Å ta en forbudt medisin eller tilskudd (med unntak av godkjente vitaminer eller mineraler innen 7 dager (eller 14 dager hvis stoffet er en potensiell enzyminduser) eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før den første dosen av forsøksproduktet til fullføring av oppfølgingsbesøket, med mindre etterforskeren og sponsoren mener at medisinen ikke vil forstyrre studien. Følgende medisiner er spesifikt forbudt fra screening til oppfølgingsbesøket: ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID) og immundempende legemidler og legemidler som brukes til å behandle maligniteter.