GSK1278863 及其代谢物在正常受试者和肾功能不全受试者中的药代动力学评估

纳入标准：

所有研究参与者

仅当以下所有标准适用时，受试者才有资格纳入本研究：

• 筛选时年龄在 18 至 75 岁之间的成年人。
• 如果女性受试者具有生育潜力，则她有资格参加，并且必须同意使用协议中描述的避孕方法之一。 从筛选时间到随访访问完成，必须遵循此标准。 或 方案中定义的非生育潜力。
• 具有生育潜力女性伴侣的男性受试者必须同意使用方案中的一种避孕方法。 从首次服用研究产品开始直至完成随访访视，必须遵循此标准。
• 基于病史、用药史、体格检查和筛选访问时获得的临床实验室数据的令人满意的医学评估。
• 筛选时体重 ≥ 45 kg 且 ≤ 140 kg。 对于第 5 阶段受试者，体重是血液透析后的干重。
• QTcF < 450 毫秒；或患有束支传导阻滞的受试者 QTcF < 480 毫秒。 这些应基于在筛选和第 1 天给药前的简短记录期间获得的一式三份值的平均值。
• 筛选时维生素 B12 和叶酸高于正常值下限。
• 受试者在精神上和法律上能够遵守协议的要求和限制，并在参与任何特定于协议的程序（包括筛选程序）之前提供了签署的知情同意书。

肾功能正常受试者的附加入选标准

• 使用筛选时获得的血清肌酐和人口统计数据，通过 Cockcroft-Gault 方程获得正常的肌酐清除率 (CLCR)。 正常受试者在筛查尿液分析中的血液或蛋白质含量不应超过痕量。
• 筛选时的血红蛋白值大于当地实验室参考范围的下限且小于或等于 16.0g/dL
• 筛查尿液分析不超过微量血液
• 本研究的纳入和排除标准中未定义具体标准的实验室值必须在正常范围内或被认为没有临床意义。 仅当研究者和 GSK 医学监督员同意该发现不太可能引入额外的风险因素并且不会干扰研究程序或研究。

肾功能不全受试者的附加纳入标准

• 根据由简化的 MDRD 方程计算的估计肾小球滤过率 (eGFR) 确定，具有 3 期或 4 期肾功能（未接受透析）或具有 5 期肾功能（终末期肾功能衰竭）并且已按计划进行稳定的血液透析治疗在筛查前 3 个月每周三次，第 -1 天的血清肌酐值必须在筛查值的 +/- 20% 以内。
• 根据包括病史、体格检查、实验室检查和心电图在内的医学评估，由负责任且经验丰富的医生确定潜在肾功能损害在其他方面是临床稳定的。
• 具有研究者认为在临床上稳定的临床实验室测试结果，特别是如果临床异常或实验室参数被认为与受试者的潜在肾功能损害有关。
• AST、ALT、碱性磷酸酶和胆红素 < 或 = 1.5xULN（如果胆红素被分馏且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的）。
• 符合以下红细胞生成刺激剂 (ESA) 标准：受试者未接受过 ESA 或受试者的预定 ESA 间隔时间≤ 7 天，必须停止 ESA 治疗至少 7 天或受试者的预定 ESA 间隔时间为> 7 天，ESA 治疗必须停止至少预定的间隔长度（例如 对于预定的 14 天 ESA 间隔中断≥ 14 天）并且受试者在完成随访之前不会恢复 ESA 治疗。
• 具有血红蛋白值：对于未接受过 ESA 的受试者：≤11.0 g/dL 或正在接受 ESA 治疗的受试者：筛选时≤12.0 g/dL，根据纳入标准在适当的 ESA 停药后重新检查值≤11.0 g/dL使用 ESAs 和开始研究产品剂量之前。

排除标准：

如果以下任何标准适用，受试者将不符合纳入本研究的资格：

所有研究参与者

• 筛选时研究前乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性。
• HIV 抗体检测呈阳性。
• 不受控制的高血压（筛选时舒张压 >100 mmHg 或收缩压 >160 mmHg。
• 滥用药物和酒精筛查呈阳性。
• 如方案中所述，研究后 6 个月内有规律饮酒史。
• 在研究后 6 个月内经常使用含烟草或尼古丁产品的历史，每天超过 20 支香烟或等量。
• 研究后 6 个月内有药物滥用或依赖史。
• 对任何研究产品或其成分敏感的历史或药物或其他过敏史，研究者或 GSK 医疗监督员认为，禁忌他们的参与。
• 受试者参加了临床试验并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了实验研究产品：30 天，5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）。
• 对肝素敏感或肝素诱发的血小板减少症的病史（如果临床研究单位使用肝素维持静脉插管通畅）。
• 血栓形成史定义为筛选前 1 年内的深静脉血栓形成、中风、肺栓塞或其他血栓形成相关病症。
• 筛选前 1 年内有心肌梗塞或急性冠脉综合征病史
• 患有干扰正常胃肠道解剖结构或运动和/或肝功能的既往疾病的受试者，这些疾病可能会干扰研究产品的吸收、代谢和/或排泄。 可能干扰正常胃肠道解剖结构或运动的病症示例包括胆囊切除术、胃肠道旁路手术、部分或全部胃切除术、小肠切除术、迷走神经切断术、吸收不良、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或口炎性腹泻。 可能会干扰肝功能的疾病的例子包括吉尔伯特综合症。
• 筛选时活动性消化性、十二指肠或食道溃疡病的证据。
• 慢性直肠出血史。
• 患有多囊肾病的受试者。
• 患有可能影响红细胞生成的慢性炎症性疾病（例如，硬皮病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、乳糜泻）的受试者。
• 患有需要补充氧气的慢性肺病的受试者。
• 诊断为肺动脉高压的患者。
• 根据纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统的定义，患有 III 级或 IV 级心力衰竭的受试者。
• 具有功能性移植的肾移植后受试者。 注意：失败的移植受试者重新进行血液透析有资格参加本研究，但在筛选时过去 3 个月不应服用免疫抑制药物。
• 筛选前 5 年内患有活动性恶性肿瘤或诊断为恶性肿瘤（不包括成功治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌）。
• 增殖性血管性眼病史（例如，脉络膜或视网膜疾病，例如新生血管性年龄相关性黄斑变性或增殖性糖尿病性视网膜病变或湿性黄斑水肿）基于在筛选后 12 个月内进行眼科检查的口头确认。
• 在筛选和第-1天通过阳性血清β-hCG测试确定的怀孕女性。
• 哺乳期女性。
• 参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 mL 的血液或血液制品。
• 不愿意或不能遵循知情同意书中概述的程序或现场工作人员指示的生活方式和/或饮食限制。
• 在首次服用研究产品前 7 天食用红酒、葡萄柚（果汁）、血橙（果汁）、杨桃、洋葱、羽衣甘蓝、西兰花、青豆或苹果，除非研究者认为和GSK Medical Monitor 这不会干扰研究程序和危及受试者安全。
• 受试者是参与研究者的直系亲属、研究协调员、研究者的雇员；或者是进行研究的工作人员。

肾功能正常受试者的额外排除标准

• 筛选时的血液学参数值超出参考范围，并且被研究者或 GSK 医疗监督员认为具有临床意义。
• 筛选时以下测试的值是： - TIBC：在参考范围之外和血清铁：在参考范围之外和血清铁蛋白：在参考范围之外。
• 在首次使用前 7 天（或 14 天，如果药物是潜在的酶诱导剂）或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用或计划使用方案中定义的任何禁用的处方药或非处方药除非研究者或 GSK 医疗监察员认为药物不会干扰研究程序或危及受试者安全，否则研究药物剂量直至完成随访。

肾功能不全受试者的额外排除标准

• 肾受损受试者筛查时的铁蛋白和转铁蛋白值为：转铁蛋白饱和度≥ 20% 且血清铁蛋白 < 100 μg/L
• 在首次服用研究药物前 7 天（或 14 天，如果该药物是潜在的酶诱导剂）或 5 个半衰期（以较长者为准）服用违禁药物或补充剂（经批准的维生素或矿物质除外）直至完成随访，除非研究者和申办者认为药物不会干扰研究。 以下药物被明确禁止用于随访筛查：非甾体抗炎药 (NSAID) 和免疫抑制药物以及用于治疗恶性肿瘤的药物。