GSK1278863:n ja aineenvaihduntatuotteiden farmakokinetiikan arviointi normaaleissa ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavissa henkilöissä

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikki tutkimukseen osallistujat

Koehenkilö voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

• Aikuiset seulontahetkellä 18–75-vuotiaat.
• Naispuolinen tutkittava on oikeutettu osallistumaan, jos hän on hedelmällisessä iässä ja hänen on suostuttava käyttämään jotakin pöytäkirjassa kuvatuista ehkäisymenetelmistä. Tätä kriteeriä on noudatettava seulonnasta seurantakäynnin päättymiseen saakka. TAI Ei-hedelmöityspotentiaali pöytäkirjan mukaisesti.
• Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on suostuttava käyttämään jotakin pöytäkirjassa mainituista ehkäisymenetelmistä. Tätä kriteeriä on noudatettava ensimmäisestä tutkimustuotteen annoksesta seurantakäynnin loppuun asti.
• Tyydyttävä lääketieteellinen arviointi, joka perustuu lääketieteelliseen historiaan, lääkityshistoriaan, fyysiseen tutkimukseen ja seulontakäynnillä saatuihin kliinisiin laboratoriotietoihin.
• Ruumiinpaino ≥ 45 kg ja ≤ 140 kg seulonnassa. Vaiheen 5 koehenkilöiden ruumiinpaino on kuivapaino hemodialyysin jälkeen.
• QTcF < 450 ms; TAI QTcF < 480 ms koehenkilöillä, joilla on Bundle Branch Block. Näiden pitäisi perustua kolmen rinnakkaisarvon keskiarvoon, joka on saatu lyhyen tallennusjakson aikana seulonnassa ja 1. päivänä annettaessa.
• B12-vitamiini ja folaatti ylittävät normaalin alarajan seulonnassa.
• Tutkittava kykenee henkisesti ja laillisesti noudattamaan protokollan vaatimuksia ja rajoituksia ja on antanut allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen ennen osallistumistaan ​​protokollakohtaisiin toimenpiteisiin, mukaan lukien seulontatoimenpiteet.

Lisäkriteerit koehenkilöille, joilla on normaali munuaistoiminta

• Sillä on normaali kreatiniinipuhdistuma (CLCR) Cockcroft-Gault-yhtälön avulla, käyttäen seerumin kreatiniini- ja demografisia tietoja, jotka on saatu seulonnassa. Tavallisilla koehenkilöillä ei saa olla enempää kuin pieni määrä verta tai proteiinia seulontavirtsaanalyysissä.
• Hemoglobiiniarvo seulonnassa on suurempi kuin paikallisen laboratorion vertailualueen alaraja ja pienempi tai yhtä suuri kuin 16,0 g/dl
• Enintään jäännös verta seulontavirtsan analyysissä
• Laboratorioarvojen, joille ei ole määritelty erityisiä kriteerejä tämän tutkimuksen sisällyttämis- ja poissulkemiskriteereihin, on oltava normaalialueella tai niitä ei pidetä kliinisesti merkittävinä. Normaali koehenkilö, jolla on kliininen poikkeavuus tai laboratorioparametrit vertailualueen ulkopuolella, voidaan ottaa mukaan vain, jos tutkija ja GSK Medical Monitor ovat yhtä mieltä siitä, että löydös ei todennäköisesti aiheuta lisäriskitekijöitä eikä häiritse tutkimusmenetelmiä tai tutkimuksen eheyttä. tutkimus.

Lisäkriteerit munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville

• Hänellä on vaiheen 3 tai vaiheen 4 munuaisten toiminta (ei saa dialyysihoitoa) lyhennetyn MDRD-yhtälön perusteella lasketun arvioidulla glomerulaarisen suodatusnopeuden (eGFR) perusteella TAI hänellä on vaiheen 5 munuaisten toiminta (loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta) ja hän on ollut stabiilissa hemodialyysihoidossa kolme kertaa viikossa 3 kuukauden ajan ennen seulontaa, ja seerumin kreatiniiniarvon on päivän -1 käynnillä oltava +/- 20 % seulontaarvosta.
• Sitä pidetään muuten kliinisesti vakaana taustalla olevaan munuaisten vajaatoimintaan nähden vastuullisen ja kokeneen lääkärin määrittämänä lääketieteellisen arvioinnin perusteella, joka sisältää sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, laboratoriotutkimukset ja EKG:n.
• jolla on kliinisen laboratoriotestin tulokset, joita tutkijan mielestä pidetään kliinisesti vakaina, erityisesti jos kliinisen poikkeavuuden tai laboratorioparametrin katsotaan liittyvän tutkittavan taustalla olevaan munuaisten vajaatoimintaan.
• on ASAT, ALT, alkalinen fosfataasi ja bilirubiini < tai = 1,5 x ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini fraktioidaan ja suora bilirubiini < 35 %).
• Täyttää seuraavat erytropoieesia stimuloivan aineen (ESA) kriteerit: Kohde ei ole ESA-naiivi TAI potilaalla on suunniteltu ESA-väli, joka on ≤ 7 päivää, ESA-hoito on keskeytettävä vähintään 7 päiväksi TAI potilaalla on suunniteltu ESA-väli, joka on > 7 päivää, ESA-hoito on keskeytettävä vähintään siltä ajalta, joka on suunniteltu (esim. keskeytetty ≥ 14 päiväksi suunnitellun 14 päivän ESA-välin ajaksi) JA koehenkilö ei jatka ESA-hoitoa ennen kuin seurantakäynti on päättynyt.
• Hemoglobiiniarvo: Aiemmin ESA-hoitoa saamattomille koehenkilöille: ≤11,0 g/dl tai parhaillaan ESA-hoitoa saaville koehenkilöille: ≤12,0 g/dl seulonnassa ja uudelleentarkistusarvo ≤11,0 g/dl asianmukaisen ESA-hoidon keskeyttämisen jälkeen sisällyttämiskriteerin mukaisesti ESA:n käyttöä ja ennen tutkimustuotteen annostelun aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

Kohdetta ei voida ottaa mukaan tähän tutkimukseen, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

Kaikki tutkimukseen osallistujat

• Positiivinen esitutkimusta edeltävä hepatiitti B -pinta-antigeeni tai positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetulos seulonnassa.
• Positiivinen testi HIV-vasta-aineelle.
• Hallitsematon verenpaine (diastolinen verenpaine > 100 mmHg tai systolinen verenpaine > 160 mmHg seulonnassa.
• Positiivinen huumeiden väärinkäytön ja alkoholin näyttö.
• Säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden sisällä tutkimuksesta pöytäkirjassa kuvatulla tavalla.
• Tupakkaa tai nikotiinia sisältävien tuotteiden säännöllinen käyttö 6 kuukauden sisällä tutkimuksesta yli 20 savuketta päivässä tai vastaava.
• Aiempi huumeiden väärinkäyttö tai riippuvuus 6 kuukauden sisällä tutkimuksesta.
• Aiempi herkkyys jollekin tutkittavalle tuotteelle tai sen aineosalle tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan tai GSK Medical Monitorin mielestä on vasta-aiheista.
• Koehenkilö on osallistunut kliiniseen tutkimukseen ja saanut kokeellisen tutkimustuotteen seuraavan ajanjakson aikana ennen ensimmäistä annostuspäivää tässä tutkimuksessa: 30 päivää, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertainen tutkimustuotteen biologisen vaikutuksen kesto (sen mukaan kumpi on pidempi).
• Aiempi herkkyys hepariinille tai hepariinin aiheuttama trombosytopenia (jos kliininen tutkimusyksikkö käyttää hepariinia suonensisäisen kanyylin avoimuuden ylläpitämiseen).
• Aiempi tromboosi, joka määritellään syvälaskimotukoksi, aivohalvaukseksi, keuhkoemboliaksi tai muuksi tromboosiin liittyväksi tilaksi yhden vuoden aikana ennen seulontatutkimusta.
• Aiemmin sydäninfarkti tai akuutti sepelvaltimotauti 1 vuoden sisällä ennen seulontatutkimusta
• Potilaat, joilla on jokin sairaus, joka häiritsee normaalia ruoansulatuskanavan anatomiaa tai liikkuvuutta ja/tai maksan toimintaa, mikä saattaa häiritä tutkittavan tuotteen imeytymistä, aineenvaihduntaa ja/tai erittymistä. Esimerkkejä tiloista, jotka voivat häiritä normaalia maha-suolikanavan anatomiaa tai motiliteettia, ovat kolekystektomia, maha-suolikanavan ohitusleikkaus, osittainen tai täydellinen gastrektomia, ohutsuolen resektio, vagotomia, imeytymishäiriö, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai keliakia. Esimerkkejä tiloista, jotka voivat häiritä maksan toimintaa, ovat Gilbertin oireyhtymä.
• Todisteet aktiivisesta peptisesta, pohjukaissuolen tai ruokatorven haavataudista seulonnassa.
• Krooninen peräsuolen verenvuoto historiassa.
• Potilaat, joilla on polykystinen munuaissairaus.
• Potilaat, joilla on krooninen tulehdussairaus, joka voi vaikuttaa erytropoieesiin (esim. skleroderma, systeeminen lupus erythematosis, nivelreuma, keliakia).
• Potilaat, joilla on krooninen keuhkosairaus, joka tarvitsee lisähappea.
• Potilaat, joilla on diagnosoitu keuhkovaltimon hypertensio.
• Potilaat, joilla on luokan III tai luokan IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokittelujärjestelmän määrittelemällä tavalla.
• Munuaisensiirron jälkeiset henkilöt, joilla on toimiva siirto. Huomautus: Hemodialyysihoitoon saaneet epäonnistuneet siirtopotilaat voivat osallistua tähän tutkimukseen, mutta he eivät saa käyttää immunosuppressiivisia lääkkeitä viimeisten 3 kuukauden aikana seulonnassa.
• Aktiivinen pahanlaatuisuus tai maligniteetin diagnoosi 5 vuoden sisällä ennen seulontaa (pois lukien onnistuneesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä).
• Aiempi proliferatiivinen vaskulaarinen silmäsairaus (esim. suonikalvon tai verkkokalvon sairaus, kuten neovaskulaarinen ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma tai proliferatiivinen diabeettinen retinopatia tai märkä makulaturvotus), joka perustuu suulliseen vahvistukseen siitä, että on tehty oftalmologinen tutkimus 12 kuukauden sisällä seulonnasta.
• Raskaana olevat naiset määritettynä positiivisella seerumin beeta-hCG-testillä seulonnassa ja päivänä -1.
• Imettävät naaraat.
• Jos tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 ml:n veren tai verituotteiden luovuttamiseen 56 päivän aikana.
• Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa toimenpiteitä tai elämäntapa- ja/tai ruokavaliorajoituksia, jotka on esitetty tietoisessa suostumuksessa ja paikan henkilöstön ohjeiden mukaisesti.
• Punaviinin, greipin (mehu), veriappelsiinin (mehu), tähtihedelmän, sipulin, lehtikaalin, parsakaalin, vihreiden papujen tai omenoiden nauttiminen 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimusvalmisteannosta, ellei tutkija ja GSK Medical Monitor tämä ei häiritse tutkimusmenetelmiä eikä vaaranna tutkittavien turvallisuutta.
• Tutkittava on joko osallistuvan tutkijan lähi perheenjäsen, tutkimuskoordinaattori tai tutkijan työntekijä; tai hän on tutkimuksen suorittavan henkilöstön jäsen.

Muut poissulkemiskriteerit potilaille, joilla on normaali munuaistoiminta

• Hematologisten parametrien arvot seulonnassa ovat vertailualueen ulkopuolella, ja tutkija tai GSK Medical Monitor pitää niitä kliinisesti merkittävinä.
• Seuraavien testien arvot seulonnassa ovat: - TIBC: vertailualueen ulkopuolella ja seerumin rauta: vertailualueen ulkopuolella ja seerumin ferritiini: vertailualueen ulkopuolella.
• Protokollan mukaisesti kiellettyjen reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden käyttö tai suunniteltu käyttö 7 päivän (tai 14 päivän, jos lääke on mahdollinen entsyymin indusoija) tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä annos tutkimusvalmistetta seurantakäynnin loppuun asti, ellei tutkija tai GSK Medical Monitor katso, että lääkitys ei häiritse tutkimustoimenpiteitä tai vaaranna koehenkilön turvallisuutta.

Ylimääräiset poissulkemiskriteerit potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta

• Ferritiinin ja transferriinin arvot munuaisten vajaatoimintaa sairastavien henkilöiden seulonnassa ovat: transferriinisaturaatio ≥ 20 % ja seerumin ferritiini < 100 μg/l
• Kielletyn lääkkeen tai lisäravinteen ottaminen (lukuun ottamatta hyväksyttyjä vitamiineja tai kivennäisaineita 7 päivän (tai 14 päivän, jos lääke on mahdollinen entsyymi-induktori) tai 5 puoliintumisajan (kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimusvalmisteen annosta, kunnes seurantakäynnin päätökseen, ellei tutkija ja sponsori katso, että lääkitys ei häiritse tutkimusta. Seuraavien lääkkeiden seulonta on erityisesti kielletty seurantakäynnille: ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID) ja immunosuppressantit sekä pahanlaatuisten kasvainten hoitoon käytettävät lääkkeet.