Effets de la tacrine sur l'auto-administration de cocaïne et la pharmacocinétique

Contexte On pense que les effets de renforcement de la cocaïne résultent de la libération de dopamine (DA) au niveau du noyau accumbens par les neurones de la région tegmentale ventrale. L'activation des récepteurs cholinergiques sur les corps cellulaires de ces neurones peut améliorer la libération de DA. Des niveaux élevés d'acétylcholine (ACh) dans le noyau accumbens peuvent également servir à inhiber les comportements appétitifs. Les inhibiteurs de la cholinestérase tels que la tacrine augmentent les niveaux synaptiques d'ACh en empêchant son inactivation par l'acétylcholinestérase (AChE) ou la butyrylcholinestérase (BuChE), et peuvent améliorer l'apprentissage et la mémoire. Chez les animaux, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent atténuer l'auto-administration de cocaïne et la préférence de lieu conditionnée. La tacrine est un inhibiteur réversible à action centrale de l'AChE et de la BuChE qui est approuvé pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Outre ses effets sur le système cholinergique, la tacrine peut potentialiser les actions des monoamines, dont la DA. Bien que l'utilisation de la tacrine ait diminué en raison des exigences de surveillance de la toxicité hépatique potentielle et de la pharmacocinétique qui nécessitent de multiples doses quotidiennes, elle est plus puissante que les autres inhibiteurs de la cholinestérase pour atténuer l'auto-administration de cocaïne chez les animaux. Un prétraitement avec de la tacrine peut produire des réductions durables du comportement renforcé par la cocaïne chez les rats, décrites comme une atténuation persistante (l'auto-administration de cocaïne est diminuée de plus de 80 % sur une période de trois jours au cours de laquelle aucun inhibiteur de la cholinestérase supplémentaire n'est administré, voir Figure 1). Aucune étude antérieure n'a évalué si la tacrine peut modifier les effets de la cocaïne chez l'homme.

Justification À notre connaissance, la tacrine est le seul composé qui peut produire une atténuation persistante chez les rats traités avec des doses cliniquement pertinentes. Si des effets similaires étaient observés chez l'homme, cela conduirait à un changement de paradigme important pour le traitement de la toxicomanie, en ce sens que de fortes réductions du comportement renforcé par la cocaïne pourraient être produites sans qu'il soit nécessaire de prendre un médicament en continu. Ce scénario pourrait supprimer l'exigence d'une observance continue du dosage oral chez certains patients avec son potentiel de toxicité associé.

Objectifs spécifiques :

1. Évaluer si le traitement à la tacrine provoque une atténuation persistante du comportement renforcé par la cocaïne chez l'homme.
2. Déterminer l'efficacité du prétraitement avec de la tacrine pour atténuer le besoin impérieux induit par la cocaïne.
3. Évaluer les taux plasmatiques de cocaïne et caractériser la biodisponibilité de la tacrine chez des patients individuels.

Méthodes Il s'agit d'une évaluation randomisée, en double aveugle, double factice, contrôlée par placebo, hospitalisée, monocentrique, en groupes parallèles, du potentiel de la tacrine orale à modifier l'auto-administration de cocaïne, le besoin impérieux induit par la cocaïne et la pharmacocinétique de cocaïne et tacrine. Pour évaluer la survenue d'une atténuation persistante, les effets subjectifs et renforçateurs de la cocaïne intraveineuse seront déterminés pendant le traitement par voie orale et les trois jours suivant son arrêt.