Auswirkungen von Tacrin auf die Selbstverabreichung und Pharmakokinetik von Kokain

Hintergrund Es wird angenommen, dass verstärkende Wirkungen von Kokain durch die Freisetzung von Dopamin (DA) im Nucleus accumbens durch Neuronen im ventralen Tegmentalbereich entstehen. Die Aktivierung von cholinergen Rezeptoren auf den Zellkörpern dieser Neuronen kann die DA-Freisetzung verstärken. Erhöhte Konzentrationen von Acetylcholin (ACh) im Nucleus accumbens können auch dazu dienen, appetitives Verhalten zu hemmen. Cholinesterasehemmer wie Tacrin erhöhen die synaptischen Spiegel von ACh, indem sie dessen Inaktivierung durch Acetylcholinesterase (AChE) oder Butyrylcholinesterase (BuChE) verhindern, und können Lernen und Gedächtnis verbessern. Bei Tieren können Cholinesterasehemmer die Selbstverabreichung von Kokain und die Präferenz für konditionierte Orte abschwächen. Tacrine ist ein zentral wirkender, reversibler Inhibitor von AChE und BuChE, der für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen ist. Zusätzlich zu seinen Wirkungen auf das cholinerge System kann Tacrin die Wirkung von Monoaminen, einschließlich DA, verstärken. Obwohl die Verwendung von Tacrin aufgrund der Anforderungen zur Überwachung einer möglichen Lebertoxizität und Pharmakokinetik, die mehrere Tagesdosen erfordern, zurückgegangen ist, ist es wirksamer als andere Cholinesterasehemmer, wenn es darum geht, die Selbstverabreichung von Kokain bei Tieren abzuschwächen. Eine Vorbehandlung mit Tacrin kann bei Ratten zu einer lang anhaltenden Verringerung des durch Kokain verstärkten Verhaltens führen, das als anhaltende Abschwächung bezeichnet wird (die Selbstverabreichung von Kokain wird über einen Zeitraum von drei Tagen, in denen kein zusätzlicher Cholinesterasehemmer verabreicht wird, um mehr als 80 % verringert, siehe Abbildung 1). Keine früheren Studien haben untersucht, ob Tacrin die Wirkung von Kokain beim Menschen verändern kann.

Begründung Unseres Wissens ist Tacrin die einzige Verbindung, die bei Ratten, die mit klinisch relevanten Dosen behandelt werden, eine dauerhafte Abschwächung hervorrufen kann. Wenn ähnliche Wirkungen beim Menschen beobachtet würden, würde dies zu einem wichtigen Paradigmenwechsel für die Behandlung von Drogenmissbrauch führen, da eine starke Verringerung des durch Kokain verstärkten Verhaltens erreicht werden könnte, ohne dass eine kontinuierliche Verabreichung eines Medikaments erforderlich wäre. Dieses Szenario könnte bei einigen Patienten die Notwendigkeit einer fortgesetzten Einhaltung der oralen Dosierung mit dem damit verbundenen Toxizitätspotenzial beseitigen.

Spezifische Ziele:

1. Bewerten Sie, ob die Behandlung mit Tacrin beim Menschen eine dauerhafte Abschwächung des durch Kokain verstärkten Verhaltens bewirkt.
2. Bestimmen Sie die Wirksamkeit der Vorbehandlung mit Tacrin bei der Abschwächung des kokaininduzierten Verlangens.
3. Bewerten Sie die Plasmaspiegel von Kokain und charakterisieren Sie die Bioverfügbarkeit von Tacrin bei einzelnen Patienten.

Methoden Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, Double-Dummy-, Placebo-kontrollierte, stationäre, monozentrische Parallelgruppen-Evaluierung des Potenzials von oralem Tacrin zur Modifizierung der Kokain-Selbstverabreichung, des durch Kokain induzierten Verlangens und der Pharmakokinetik von Kokain und Tacrin. Um das Auftreten einer anhaltenden Dämpfung zu bewerten, werden die subjektiven und verstärkenden Wirkungen von intravenösem Kokain während der oralen Behandlung und drei Tage nach ihrem Absetzen bestimmt.