Takriinin vaikutukset kokaiinin itseantoon ja farmakokinetiikkaan

Tausta Kokaiinin vahvistavien vaikutusten uskotaan johtuvan dopamiinin (DA) vapautumisesta nucleus accumbensissa ventraalisen tegmentaalisen alueen hermosolujen toimesta. Kolinergisten reseptorien aktivointi näiden hermosolujen solukappaleissa voi tehostaa DA:n vapautumista. Kohonneet asetyylikoliinin (ACh) tasot nucleus accumbensissa voivat myös estää ruokahaluista käyttäytymistä. Koliiniesteraasi-inhibiittorit, kuten takriini, lisäävät ACh:n synaptisia tasoja estämällä sen inaktivoitumista asetyylikoliiniesteraasin (AChE) tai butyryylikoliiniesteraasin (BuChE) vaikutuksesta ja voivat parantaa oppimista ja muistia. Eläimillä koliiniesteraasi-inhibiittorit voivat heikentää kokaiinin itseannostelua ja ehdollista paikanvalintaa. Takriini on keskushermostoon vaikuttava, palautuva AChE:n ja BuChE:n estäjä, joka on hyväksytty Alzheimerin taudin hoitoon. Kolinergiseen järjestelmään kohdistuvien vaikutustensa lisäksi takriini voi tehostaa monoamiinien, mukaan lukien DA:n, vaikutuksia. Vaikka takriinin käyttö on vähentynyt mahdollisen maksatoksisuuden ja farmakokinetiikan seurantavaatimusten vuoksi, jotka edellyttävät useita päivittäisiä annoksia, se on muita koliiniesteraasin estäjiä tehokkaampi heikentämään kokaiinin itseantoa eläimillä. Esikäsittely takriinilla voi saada aikaan pitkäaikaisen vähenemisen rottien kokaiinin vahvistamassa käyttäytymisessä, jota kuvataan jatkuvana heikkenemisenä (kokaiinin itseannostelu vähenee yli 80 % kolmen päivän aikana, jona aikana ei anneta ylimääräistä koliiniesteraasi-inhibiittoria, katso kuva 1). Aiemmissa tutkimuksissa ei ole arvioitu, voiko takriini muuttaa kokaiinin vaikutuksia ihmisiin.

Perustelu Tietojemme mukaan takriini on ainoa yhdiste, joka voi aiheuttaa jatkuvaa heikkenemistä rotilla, joita hoidetaan kliinisesti merkittävillä annoksilla. Jos samanlaisia ​​vaikutuksia havaittaisiin ihmisillä, tämä johtaisi merkittävään paradigman muutokseen päihteiden väärinkäytön hoidossa, koska kokaiinin vahvistamaa käyttäytymistä voitaisiin vähentää merkittävästi ilman jatkuvaa lääkkeen annostelua. Tämä skenaario voisi poistaa vaatimuksen jatkuvasta oraalisen annostelun noudattamisesta joiltakin potilailta, mikä saattaa aiheuttaa myrkyllisyyttä.

Erityiset tavoitteet:

1. Arvioi, vaikeuttaako takriinihoito jatkuvasti kokaiinin vahvistamaa käyttäytymistä ihmisillä.
2. Selvitä takriinilla suoritetun esihoidon tehokkuus kokaiinin aiheuttaman himon vähentämisessä.
3. Arvioi kokaiinin plasmapitoisuudet ja karakterisoi takriinin hyötyosuus yksittäisillä potilailla.

Menetelmät Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kaksoisnukke, lumekontrolloitu, sairaalahoidossa tehty, yhden keskuksen, rinnakkaisryhmien arvio suun kautta otettavan takriinin mahdollisuudesta muuttaa kokaiinin itseannostelua, kokaiinin aiheuttamaa himoa ja kokaiinin farmakokinetiikkaa. kokaiini ja takriini. Pysyvän heikkenemisen arvioimiseksi suonensisäisen kokaiinin subjektiiviset ja vahvistavat vaikutukset määritetään suun kautta annettavan hoidon aikana ja kolmen päivän kuluttua sen lopettamisesta.