Wpływ takryny na samopodawanie kokainy i farmakokinetykę

Tło Uważa się, że wzmacniające działanie kokainy powstaje poprzez uwalnianie dopaminy (DA) w jądrze półleżącym przez neurony w brzusznym obszarze nakrywkowym. Aktywacja receptorów cholinergicznych na ciałach komórkowych tych neuronów może zwiększyć uwalnianie DA. Podwyższony poziom acetylocholiny (ACh) w jądrze półleżącym może również służyć do hamowania zachowań apetytowych. Inhibitory cholinoesterazy, takie jak takryna, zwiększają synaptyczne poziomy ACh, zapobiegając jej inaktywacji przez acetylocholinoesterazę (AChE) lub butyrylocholinoesterazę (BuChE) i mogą poprawić uczenie się i pamięć. U zwierząt inhibitory cholinoesterazy mogą osłabiać samopodawanie kokainy i uwarunkowaną preferencję miejsca. Takryna jest działającym ośrodkowo, odwracalnym inhibitorem AChE i BuChE, który jest zatwierdzony do leczenia choroby Alzheimera. Oprócz wpływu na układ cholinergiczny, takryna może nasilać działanie monoamin, w tym DA. Chociaż stosowanie takryny spadło ze względu na wymagania dotyczące monitorowania potencjalnej toksyczności dla wątroby i farmakokinetyki, które wymagają wielokrotnych dawek dziennych, jest ona silniejsza niż inne inhibitory cholinoesterazy w osłabianiu samodzielnego podawania kokainy u zwierząt. Wstępne leczenie takryną może powodować długotrwałe zmniejszenie zachowania wzmocnionego kokainą u szczurów, opisane jako trwałe osłabienie (samopodawanie kokainy zmniejsza się o ponad 80% w okresie trzech dni, podczas których nie podaje się żadnego dodatkowego inhibitora cholinoesterazy, patrz Ryc. 1). Żadne wcześniejsze badania nie oceniały, czy takryna może modyfikować działanie kokainy u ludzi.

Uzasadnienie Zgodnie z naszą wiedzą takryna jest jedynym związkiem, który może powodować trwałe osłabienie u szczurów leczonych klinicznie istotnymi dawkami. Gdyby podobne efekty zaobserwowano u ludzi, doprowadziłoby to do ważnej zmiany paradygmatu w leczeniu uzależnień, ponieważ można by uzyskać duże zmniejszenie zachowań wzmocnionych kokainą bez konieczności ciągłego dawkowania leku. Scenariusz ten mógłby usunąć wymóg ciągłego przestrzegania dawkowania doustnego u niektórych pacjentów i związany z tym potencjał toksyczności.

Cele szczegółowe:

1. Oceń, czy leczenie takryną powoduje trwałe osłabienie zachowań wzmocnionych kokainą u ludzi.
2. Określ skuteczność wstępnego leczenia takryną w tłumieniu głodu kokainowego.
3. Oceń poziomy kokainy w osoczu i scharakteryzuj biodostępność takryny u poszczególnych pacjentów.

Metody Jest to randomizowana, podwójnie ślepa, podwójnie pozorowana, kontrolowana placebo, szpitalna, jednoośrodkowa ocena w grupach równoległych potencjału doustnej takryny do modyfikowania samodzielnego podawania kokainy, głodu kokainowego i farmakokinetyki kokaina i takryna. Aby ocenić występowanie trwałego osłabienia, subiektywne i wzmacniające działanie kokainy dożylnej zostanie określone podczas leczenia doustnego i trzy dni po jego odstawieniu.