Tacrine hatásai a kokain önbeadására és farmakokinetikájára

Háttér A kokain megerősítő hatása feltehetően abból adódik, hogy a ventrális tegmentális területen lévő idegsejtek a nucleus accumbensben felszabadítják a dopamint (DA). Ezen neuronok sejttestén a kolinerg receptorok aktiválása fokozhatja a DA felszabadulását. Az acetilkolin (ACh) emelkedett szintje a nucleus accumbensben az étvágygerjesztő viselkedés gátlására is szolgálhat. A kolinészteráz-gátlók, például a takrin növelik az ACh szinaptikus szintjét azáltal, hogy megakadályozzák annak acetilkolinészteráz (AChE) vagy butirilkolinészteráz (BuChE) általi inaktiválását, és javíthatják a tanulást és a memóriát. Állatoknál a kolinészteráz-gátlók gyengíthetik a kokain önbeadását és a kondicionált helypreferenciát. A tacrine az AChE és a BuChE központilag ható, reverzibilis inhibitora, amely az Alzheimer-kór kezelésére engedélyezett. A kolinerg rendszerre gyakorolt ​​hatásai mellett a takrin fokozhatja a monoaminok, köztük a DA hatását is. Bár a tacrin alkalmazása csökkent a lehetséges májtoxicitás és a farmakokinetika monitorozásának követelményei miatt, amelyek napi többszöri adagolást tesznek szükségessé, a többi kolinészteráz-inhibitornál erősebben csillapítja a kokain önbeadását állatoknál. A takrinnal végzett előkezelés tartósan csökkentheti a kokainnal megerősített viselkedést patkányokban, amit tartós gyengülésnek neveznek (a kokain önadagolása több mint 80%-kal csökken egy háromnapos időtartam alatt, amely alatt nem adnak be további kolinészteráz-gátlót, lásd az ábrát 1). Korábbi tanulmányok nem értékelték, hogy a takrin módosíthatja-e a kokain emberre gyakorolt ​​​​hatását.

Indoklás Tudomásunk szerint a takrin az egyetlen olyan vegyület, amely tartós gyengülést tud előidézni klinikailag releváns dózisokkal kezelt patkányokban. Ha hasonló hatásokat figyelnének meg embereknél, ez fontos paradigmaváltáshoz vezetne a kábítószerrel való visszaélés kezelésében, mivel a kokainnal megerősített viselkedés nagymértékben csökkenthető anélkül, hogy folyamatos gyógyszeradagolásra lenne szükség. Ez a forgatókönyv egyes betegeknél megszüntetheti a szájon át történő adagolásnak való folyamatos megfelelés követelményét, és ezzel együtt járhat a toxicitás lehetősége.

Konkrét célok:

1. Értékelje, hogy a takrin-kezelés tartósan csillapítja-e a kokainnal megerősített viselkedést az emberekben.
2. Határozza meg a takrinnal végzett előkezelés hatékonyságát a kokain által kiváltott vágy csillapításában.
3. Értékelje a kokain plazmaszintjét, és jellemezze a takrin biológiai hozzáférhetőségét az egyes betegeknél.

Módszerek Ez egy randomizált, kettős-vak, kettős próba nélküli, placebo-kontrollos, fekvőbeteg, egyközpontú, párhuzamos csoportos értékelés arról, hogy az orális takrin képes-e módosítani a kokain önadagolását, a kokain által kiváltott sóvárgást és a kokain farmakokinetikáját. kokain és takrin. A perzisztens csillapítás előfordulásának értékeléséhez az intravénás kokain szubjektív és erősítő hatásait az orális kezelés során és a abbahagyását követő három napon belül meghatározzák.