Účinky takrinu na samopodávání kokainu a farmakokinetiku

Pozadí Předpokládá se, že posilující účinky kokainu vznikají uvolňováním dopaminu (DA) v nucleus accumbens neurony ve ventrální tegmentální oblasti. Aktivace cholinergních receptorů na buněčných tělech těchto neuronů může zvýšit uvolňování DA. Zvýšené hladiny acetylcholinu (ACh) v nucleus accumbens mohou také sloužit k inhibici apetitivního chování. Inhibitory cholinesterázy, jako je takrin, zvyšují synaptické hladiny ACh tím, že brání jeho inaktivaci acetylcholinesterázou (AChE) nebo butyrylcholinesterázou (BuChE) a mohou zlepšit učení a paměť. U zvířat mohou inhibitory cholinesterázy zmírnit samopodávání kokainu a podmíněnou preferenci místa. Takrin je centrálně působící, reverzibilní inhibitor AChE a BuChE, který je schválen pro léčbu Alzheimerovy choroby. Kromě svých účinků na cholinergní systém může takrin zesilovat působení monoaminů, včetně DA. Ačkoli užívání takrinu pokleslo kvůli požadavkům na monitorování potenciální jaterní toxicity a farmakokinetiky, které vyžadují opakované denní dávky, je účinnější než jiné inhibitory cholinesterázy při zmírňování samoaplikace kokainu u zvířat. Předběžná léčba takrinem může vést k dlouhodobému snížení chování zesíleného kokainem u potkanů, což je popisováno jako přetrvávající útlum (samoaplikace kokainu je snížena o více než 80 % během období tří dnů, během nichž není podáván žádný další inhibitor cholinesterázy, viz obrázek 1). Žádné předchozí studie nehodnotily, zda takrin může ovlivnit účinky kokainu u lidí.

Odůvodnění Podle našich znalostí je takrin jedinou sloučeninou, která může způsobit trvalé oslabení u potkanů ​​léčených klinicky relevantními dávkami. Pokud by byly podobné účinky pozorovány u lidí, vedlo by to k důležité změně paradigmatu pro léčbu zneužívání návykových látek v tom smyslu, že by bylo možné dosáhnout velkého snížení chování posíleného kokainem bez nutnosti nepřetržitého dávkování léků. Tento scénář by mohl odstranit požadavek na pokračující dodržování perorálního dávkování u některých pacientů s jeho souvisejícím potenciálem toxicity.

Konkrétní cíle:

1. Vyhodnoťte, zda léčba takrinem způsobuje přetrvávající útlum chování zesíleného kokainem u lidí.
2. Určete účinnost předléčby takrinem při zmírnění bažení vyvolané kokainem.
3. Vyhodnoťte plazmatické hladiny kokainu a charakterizujte biologickou dostupnost takrinu u jednotlivých pacientů.

Metody Jedná se o randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě falešné, placebem kontrolované, hospitalizované, jednocentrické, paralelní skupinové hodnocení potenciálu perorálního takrinu modifikovat samopodávání kokainu, bažení vyvolané kokainem a farmakokinetiku kokain a takrin. K vyhodnocení výskytu přetrvávajícího útlumu budou během perorální léčby a tři dny po jejím ukončení stanoveny subjektivní a posilující účinky intravenózního kokainu.