Efectos de la tacrina sobre la autoadministración y la farmacocinética de la cocaína

Antecedentes Se cree que los efectos de refuerzo de la cocaína surgen a través de la liberación de dopamina (DA) en el núcleo accumbens por parte de las neuronas en el área tegmental ventral. La activación de los receptores colinérgicos en los cuerpos celulares de estas neuronas puede aumentar la liberación de DA. Los niveles elevados de acetilcolina (ACh) en el núcleo accumbens también pueden servir para inhibir los comportamientos apetitivos. Los inhibidores de la colinesterasa, como la tacrina, aumentan los niveles sinápticos de ACh al evitar su inactivación por la acetilcolinesterasa (AChE) o la butirilcolinesterasa (BuChE), y pueden mejorar el aprendizaje y la memoria. En animales, los inhibidores de la colinesterasa pueden atenuar la autoadministración de cocaína y condicionar la preferencia de lugar. La tacrina es un inhibidor reversible de acción central de AChE y BuChE que está aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Además de sus efectos sobre el sistema colinérgico, la tacrina puede potenciar las acciones de las monoaminas, incluida la DA. Aunque el uso de tacrina ha disminuido debido a los requisitos para monitorear la toxicidad hepática potencial y la farmacocinética que requieren múltiples dosis diarias, es más potente que otros inhibidores de la colinesterasa para atenuar la autoadministración de cocaína en animales. El pretratamiento con tacrina puede producir reducciones duraderas en el comportamiento reforzado con cocaína en ratas, descritas como atenuación persistente (la autoadministración de cocaína disminuye en más del 80 % durante un período de tres días durante los cuales no se administra ningún inhibidor de la colinesterasa adicional, consulte la Figura 1). Ningún estudio previo ha evaluado si la tacrina puede modificar los efectos de la cocaína en humanos.

Justificación Hasta donde sabemos, la tacrina es el único compuesto que puede producir una atenuación persistente en ratas tratadas con dosis clínicamente relevantes. Si se observaran efectos similares en humanos, esto conduciría a un importante cambio de paradigma para el tratamiento del abuso de sustancias, ya que se podrían producir grandes reducciones en el comportamiento reforzado con cocaína sin la necesidad de una dosificación continua con un medicamento. Este escenario podría eliminar el requisito de cumplimiento continuo con la dosificación oral en algunos pacientes con su potencial asociado de toxicidad.

Objetivos específicos:

1. Evaluar si el tratamiento con tacrina causa una atenuación persistente del comportamiento reforzado con cocaína en humanos.
2. Determinar la eficacia del pretratamiento con tacrina para atenuar el deseo inducido por la cocaína.
3. Evaluar los niveles plasmáticos de cocaína y caracterizar la biodisponibilidad de la tacrina en pacientes individuales.

Métodos Esta es una evaluación aleatorizada, doble ciego, doble simulación, controlada con placebo, hospitalaria, de un solo centro y de grupos paralelos del potencial de la tacrina oral para modificar la autoadministración de cocaína, el ansia inducida por cocaína y la farmacocinética de cocaína y tacrina. Para evaluar la ocurrencia de atenuación persistente, se determinarán los efectos subjetivos y reforzantes de la cocaína intravenosa durante el tratamiento oral y tres días después de su suspensión.