他克林对可卡因自我给药和药代动力学的影响

背景 可卡因的增强作用被认为是通过腹侧被盖区的神经元在伏隔核处释放多巴胺 (DA) 而产生的。 激活这些神经元细胞体上的胆碱能受体可以增强 DA 的释放。 伏隔核中乙酰胆碱 (ACh) 水平升高也可能有助于抑制食欲行为。 胆碱酯酶抑制剂（如他克林）通过防止乙酰胆碱酯酶 (AChE) 或丁酰胆碱酯酶 (BuChE) 失活来增加 ACh 的突触水平，并可以改善学习和记忆。 在动物中，胆碱酯酶抑制剂可以减弱可卡因自我给药和条件性位置偏爱。 Tacrine 是 AChE 和 BuChE 的中枢作用可逆抑制剂，已获准用于治疗阿尔茨海默病。 除了对胆碱能系统的影响外，他克林还可以增强单胺的作用，包括 DA。 虽然由于需要监测潜在的肝毒性和需要多次每日剂量的药代动力学，他克林的使用已经减少，但它在减弱动物可卡因自我给药方面比其他胆碱酯酶抑制剂更有效。 用他克林预处理可以使大鼠的可卡因强化行为产生持久的减少，被描述为持续衰减（可卡因自我给药在三天内减少了 80% 以上，在此期间没有给予额外的胆碱酯酶抑制剂，见图1). 之前没有研究评估他克林是否可以改变可卡因对人类的影响。

基本原理 据我们所知，他克林是唯一可以在用临床相关剂量治疗的大鼠中产生持续衰减的化合物。 如果在人类身上观察到类似的效果，这将导致药物滥用治疗发生重要的范式转变，因为可以在不需要连续服用药物的情况下大幅减少可卡因强化的行为。 这种情况可以消除一些患者继续遵守口服给药的要求，因为它可能会产生潜在的毒性。

具体目标：

1. 评估他克林治疗是否会导致人类可卡因强化行为的持续减弱。
2. 确定用他克林预处理在减弱可卡因引起的渴望方面的有效性。
3. 评估可卡因的血浆水平并表征他克林在个体患者中的生物利用度。

方法 这是一项随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、住院、单中心、平行组评估口服他克林改变可卡因自我给药、可卡因诱发的渴望和可卡因和他克林。 为了评估持续衰减的发生，将在口服治疗期间和停药后三天确定静脉内可卡因的主观和增强作用。