Takrineffekter på självadministration och farmakokinetik av kokain

Bakgrund Förstärkande effekter av kokain tros uppstå genom frisättning av dopamin (DA) vid nucleus accumbens av neuroner i det ventrala tegmentala området. Aktivering av kolinerga receptorer på cellkropparna av dessa neuroner kan förbättra DA-frisättning. Förhöjda nivåer av acetylkolin (ACh) i nucleus accumbens kan också tjäna till att hämma aptitretande beteenden. Kolinesterashämmare som takrin ökar synaptiska nivåer av ACh genom att förhindra dess inaktivering av acetylkolinesteras (AChE) eller butyrylkolinesteras (BuChE), och kan förbättra inlärning och minne. Hos djur kan kolinesterashämmare dämpa självadministration av kokain och betingad platspreferens. Tacrine är en centralt verkande, reversibel hämmare av AChE och BuChE som är godkänd för behandling av Alzheimers sjukdom. Förutom dess effekter på det kolinerga systemet kan takrin förstärka verkan av monoaminer, inklusive DA. Även om användningen av takrin har minskat på grund av krav på övervakning av potentiell levertoxicitet och farmakokinetik som kräver flera dagliga doser, är det mer potent än andra kolinesterashämmare för att dämpa självadministrering av kokain hos djur. Förbehandling med takrin kan ge långvariga minskningar av kokainförstärkt beteende hos råttor, beskrivet som ihållande försvagning (självadministrering av kokain minskar med mer än 80 % under en period av tre dagar under vilken ingen ytterligare kolinesterashämmare administreras, se figur 1). Inga tidigare studier har utvärderat om takrin kan modifiera effekterna av kokain hos människor.

Bakgrund Såvitt vi vet är takrin den enda substansen som kan ge en bestående försvagning hos råttor som behandlats med kliniskt relevanta doser. Om liknande effekter observerades hos människor skulle detta leda till ett viktigt paradigmskifte för missbruksbehandling, i och med att stora minskningar av kokainförstärkt beteende kunde åstadkommas utan behov av kontinuerlig dosering med ett läkemedel. Detta scenario skulle kunna ta bort kravet på fortsatt överensstämmelse med oral dosering hos vissa patienter med dess associerade potential för toxicitet.

Specifika mål:

1. Utvärdera om takrinbehandling orsakar ihållande dämpning av kokainförstärkt beteende hos människor.
2. Bestäm effektiviteten av förbehandling med takrin för att dämpa kokain-inducerat sug.
3. Utvärdera plasmanivåer av kokain och karakterisera biotillgängligheten av takrin hos enskilda patienter.

Metoder Detta är en randomiserad, dubbelblind, dubbeldummy, placebokontrollerad, slutenvård, singelcenter, parallellgruppsutvärdering av potentialen för oral takrin att modifiera självadministrering av kokain, kokain-inducerat sug och farmakokinetiken för kokain och takrin. För att utvärdera förekomsten av ihållande försvagning kommer de subjektiva och förstärkande effekterna av intravenöst kokain att bestämmas under oral behandling och tre dagar efter att den avbrutits.