Влияние такрина на самоуправление кокаином и фармакокинетику

Предпосылки Считается, что подкрепляющие эффекты кокаина возникают за счет высвобождения дофамина (DA) в прилежащем ядре нейронами в вентральной области покрышки. Активация холинергических рецепторов на телах этих нейронов может усиливать высвобождение дофамина. Повышенные уровни ацетилхолина (АХ) в прилежащем ядре также могут подавлять аппетит. Ингибиторы холинэстеразы, такие как такрин, повышают синаптические уровни АХ, предотвращая его инактивацию ацетилхолинэстеразой (АХЭ) или бутирилхолинэстеразой (БуХЭ), и могут улучшать обучение и память. У животных ингибиторы холинэстеразы могут ослаблять самостоятельный прием кокаина и обусловленное предпочтение места. Такрин является обратимым ингибитором АХЭ и БуХЭ центрального действия, одобренным для лечения болезни Альцгеймера. Помимо влияния на холинергическую систему, такрин может потенцировать действие моноаминов, в том числе ДА. Хотя использование такрина сократилось из-за необходимости мониторинга потенциальной токсичности для печени и фармакокинетики, что требует многократного ежедневного приема, он более эффективен, чем другие ингибиторы холинэстеразы, в ослаблении самоконтроля кокаина у животных. Предварительное лечение такрином может привести к длительному снижению подкрепленного кокаином поведения у крыс, описываемого как стойкое ослабление (самостоятельное введение кокаина снижается более чем на 80% в течение трех дней, в течение которых не вводится дополнительный ингибитор холинэстеразы, см. рисунок). 1). Никакие предыдущие исследования не оценивали, может ли такрин изменить действие кокаина на человека.

Обоснование Насколько нам известно, такрин является единственным соединением, которое может вызывать стойкое ослабление у крыс, получавших клинически значимые дозы. Если бы аналогичные эффекты наблюдались у людей, это привело бы к важному изменению парадигмы лечения наркомании, поскольку можно было бы добиться значительного снижения поведения, подкрепленного кокаином, без необходимости постоянного приема лекарств. Этот сценарий может устранить требование о постоянном соблюдении режима перорального приема у некоторых пациентов, что связано с потенциальной токсичностью.

Конкретные цели:

1. Оценить, вызывает ли лечение такрином стойкое ослабление кокаинового поведения у людей.
2. Определите эффективность предварительной обработки такрином в ослаблении тяги к кокаину.
3. Оценить уровень кокаина в плазме и охарактеризовать биодоступность такрина у отдельных пациентов.

Методы Это рандомизированная, двойная слепая, двойная фиктивная, плацебо-контролируемая, стационарная, одноцентровая, параллельная оценка потенциала перорального такрина для изменения самоконтроля кокаина, кокаин-индуцированной тяги и фармакокинетики кокаина. кокаин и такрин. Чтобы оценить возникновение стойкого ослабления, субъективные и усиливающие эффекты внутривенного введения кокаина будут определяться во время перорального лечения и через три дня после его прекращения.