Takrine effekter på kokain selvadministrasjon og farmakokinetikk

Bakgrunn Forsterkende effekter av kokain antas å oppstå ved frigjøring av dopamin (DA) ved nucleus accumbens av nevroner i det ventrale tegmentale området. Aktivering av kolinerge reseptorer på cellelegemene til disse nevronene kan forbedre DA-frigjøring. Forhøyede nivåer av acetylkolin (ACh) i nucleus accumbens kan også tjene til å hemme appetittatferd. Kolinesterasehemmere som takrin øker synaptiske nivåer av ACh ved å forhindre inaktivering av det av acetylkolinesterase (AChE) eller butyrylkolinesterase (BuChE), og kan forbedre læring og hukommelse. Hos dyr kan kolinesterasehemmere svekke kokainselvadministrasjon og betinget stedspreferanse. Tacrine er en sentralt virkende, reversibel hemmer av AChE og BuChE som er godkjent for behandling av Alzheimers sykdom. I tillegg til effektene på det kolinerge systemet, kan takrin potensere virkningen av monoaminer, inkludert DA. Selv om bruken av takrin har gått ned på grunn av krav til overvåking av potensiell levertoksisitet og farmakokinetikk som krever flere daglige doser, er det mer potent enn andre kolinesterasehemmere når det gjelder å svekke kokain-selvadministrasjon hos dyr. Forbehandling med takrin kan gi langvarige reduksjoner i kokainforsterket atferd hos rotter, beskrevet som vedvarende svekkelse (selvadministrasjon av kokain reduseres med mer enn 80 % over en periode på tre dager der ingen ekstra kolinesterasehemmer administreres, se figur 1). Ingen tidligere studier har evaluert om takrin kan endre effekten av kokain hos mennesker.

Begrunnelse Så vidt vi vet er takrin den eneste forbindelsen som kan gi vedvarende svekkelse hos rotter behandlet med klinisk relevante doser. Hvis lignende effekter ble observert hos mennesker, ville dette føre til et viktig paradigmeskifte for rusbehandling, ved at store reduksjoner i kokainforsterket atferd kunne gis uten behov for kontinuerlig dosering med et medikament. Dette scenariet kan fjerne kravet om fortsatt overholdelse av oral dosering hos enkelte pasienter med tilhørende potensial for toksisitet.

Spesifikke mål:

1. Vurder om takrinbehandling forårsaker vedvarende svekkelse av kokainforsterket atferd hos mennesker.
2. Bestem effektiviteten av forbehandling med takrin for å dempe kokain-indusert sug.
3. Evaluer plasmanivåer av kokain og karakteriser biotilgjengeligheten av takrin hos individuelle pasienter.

Metoder Dette er en randomisert, dobbeltblind, dobbeldummy, placebokontrollert, stasjonær, enkeltsenter, parallellgruppeevaluering av potensialet for oral takrin til å modifisere kokain selvadministrering, kokainindusert sug og farmakokinetikken til kokain og takrin. For å evaluere forekomsten av vedvarende svekkelse, vil de subjektive og forsterkende effektene av intravenøs kokain bli bestemt under oral behandling og tre dager etter at den er avsluttet.