Efeitos da Tacrina na Autoadministração e Farmacocinética da Cocaína

Antecedentes Acredita-se que os efeitos de reforço da cocaína surgem através da liberação de dopamina (DA) no núcleo accumbens por neurônios na área tegmental ventral. A ativação de receptores colinérgicos nos corpos celulares desses neurônios pode aumentar a liberação de DA. Níveis elevados de acetilcolina (ACh) no núcleo accumbens também podem servir para inibir comportamentos apetitivos. Os inibidores da colinesterase, como a tacrina, aumentam os níveis sinápticos de ACh, impedindo sua inativação pela acetilcolinesterase (AChE) ou butirilcolinesterase (BuChE), e podem melhorar o aprendizado e a memória. Em animais, os inibidores da colinesterase podem atenuar a autoadministração de cocaína e condicionar a preferência de lugar. A tacrina é um inibidor reversível de AChE e BuChE de ação central, aprovado para o tratamento da doença de Alzheimer. Além de seus efeitos sobre o sistema colinérgico, a tacrina pode potencializar as ações das monoaminas, incluindo a DA. Embora o uso de tacrina tenha diminuído devido aos requisitos de monitoramento de potencial toxicidade hepática e farmacocinética que requerem doses diárias múltiplas, ela é mais potente do que outros inibidores da colinesterase na atenuação da autoadministração de cocaína em animais. O pré-tratamento com tacrina pode produzir reduções duradouras no comportamento reforçado com cocaína em ratos, descrito como atenuação persistente (a autoadministração de cocaína é reduzida em mais de 80% durante um período de três dias durante os quais nenhum inibidor de colinesterase adicional é administrado, ver Figura 1). Nenhum estudo anterior avaliou se a tacrina pode modificar os efeitos da cocaína em humanos.

Justificativa Até onde sabemos, a tacrina é o único composto que pode produzir atenuação persistente em ratos tratados com doses clinicamente relevantes. Se efeitos semelhantes fossem observados em humanos, isso levaria a uma importante mudança de paradigma para o tratamento do abuso de substâncias, pois grandes reduções no comportamento reforçado com cocaína poderiam ser produzidas sem a necessidade de dosagem contínua de um medicamento. Este cenário pode eliminar a exigência de adesão contínua à dosagem oral em alguns pacientes com seu potencial associado de toxicidade.

Objetivos Específicos:

1. Avalie se o tratamento com tacrina causa atenuação persistente do comportamento reforçado com cocaína em humanos.
2. Determinar a eficácia do pré-tratamento com tacrina na atenuação do desejo induzido por cocaína.
3. Avaliar os níveis plasmáticos de cocaína e caracterizar a biodisponibilidade da tacrina em pacientes individuais.

Métodos Esta é uma avaliação randomizada, duplo-cega, duplamente simulada, controlada por placebo, internada, de centro único, de grupos paralelos, do potencial da tacrina oral para modificar a autoadministração de cocaína, o desejo induzido por cocaína e a farmacocinética de cocaína e tacrina. Para avaliar a ocorrência de atenuação persistente, serão determinados os efeitos subjetivos e reforçadores da cocaína intravenosa durante o tratamento oral e três dias após sua interrupção.