Tacrine virkninger på kokain-selvadministration og farmakokinetik

Baggrund Forstærkende virkninger af kokain menes at opstå ved frigivelse af dopamin (DA) ved nucleus accumbens af neuroner i det ventrale tegmentale område. Aktivering af cholinerge receptorer på cellelegemerne af disse neuroner kan øge DA-frigivelsen. Forhøjede niveauer af acetylcholin (ACh) i nucleus accumbens kan også tjene til at hæmme appetitiv adfærd. Cholinesterasehæmmere såsom tacrin øger synaptiske niveauer af ACh ved at forhindre dets inaktivering af acetylcholinesterase (AChE) eller butyrylcholinesterase (BuChE), og kan forbedre indlæring og hukommelse. Hos dyr kan cholinesterasehæmmere svække kokain-selvadministration og betinget stedpræference. Tacrine er en centralt virkende, reversibel hæmmer af AChE og BuChE, der er godkendt til behandling af Alzheimers sygdom. Ud over dets virkninger på det cholinerge system, kan tacrin forstærke virkningerne af monoaminer, herunder DA. Selvom brugen af ​​tacrin er faldet på grund af krav til overvågning af potentiel levertoksicitet og farmakokinetik, der nødvendiggør flere daglige doser, er det mere potent end andre cholinesterasehæmmere til at svække kokain-selvadministration hos dyr. Forbehandling med tacrin kan give langvarige reduktioner i kokain-forstærket adfærd hos rotter, beskrevet som vedvarende svækkelse (kokain-selvadministration er reduceret med mere end 80 % over en periode på tre dage, hvor der ikke administreres yderligere kolinesterasehæmmer, se figur 1). Ingen tidligere undersøgelser har evalueret, om tacrin kan modificere virkningerne af kokain hos mennesker.

Begrundelse Så vidt vi ved, er tacrin den eneste forbindelse, der kan give vedvarende svækkelse hos rotter behandlet med klinisk relevante doser. Hvis lignende effekter blev observeret hos mennesker, ville dette føre til et vigtigt paradigmeskifte for stofmisbrugsbehandling, idet der kunne frembringes store reduktioner i kokainforstærket adfærd uden behov for kontinuerlig dosering med en medicin. Dette scenarie kunne fjerne kravet om fortsat overholdelse af oral dosering hos nogle patienter med dets tilhørende potentiale for toksicitet.

Specifikke mål:

1. Vurder om takrinbehandling forårsager vedvarende svækkelse af kokainforstærket adfærd hos mennesker.
2. Bestem effektiviteten af ​​forbehandling med tacrin til at dæmpe kokain-induceret trang.
3. Evaluer plasmaniveauer af kokain og karakteriser biotilgængeligheden af ​​tacrin hos individuelle patienter.

Metoder Dette er en randomiseret, dobbeltblind, dobbelt-dummy, placebokontrolleret, indlagt, enkeltcenter, parallelgruppeevaluering af potentialet for oral tacrin til at modificere kokain-selvadministration, kokain-induceret trang og farmakokinetikken af kokain og takrin. For at evaluere forekomsten af ​​vedvarende svækkelse vil de subjektive og forstærkende virkninger af intravenøs kokain blive bestemt under oral behandling og tre dage efter dens seponering.