Effetti della tacrina sull'autosomministrazione e sulla farmacocinetica della cocaina

Contesto Si ritiene che gli effetti rinforzanti della cocaina insorgano attraverso il rilascio di dopamina (DA) nel nucleo accumbens da parte dei neuroni nell'area tegmentale ventrale. L'attivazione dei recettori colinergici sui corpi cellulari di questi neuroni può migliorare il rilascio di DA. Livelli elevati di acetilcolina (ACh) nel nucleo accumbens possono anche servire a inibire i comportamenti appetitivi. Gli inibitori della colinesterasi come la tacrina aumentano i livelli sinaptici di ACh prevenendone l'inattivazione da parte dell'acetilcolinesterasi (AChE) o della butirrilcolinesterasi (BuChE) e possono migliorare l'apprendimento e la memoria. Negli animali, gli inibitori della colinesterasi possono attenuare l'autosomministrazione di cocaina e la preferenza condizionata al luogo. La tacrina è un inibitore reversibile ad azione centrale di AChE e BuChE approvato per il trattamento del morbo di Alzheimer. Oltre ai suoi effetti sul sistema colinergico, la tacrina può potenziare le azioni delle monoammine, compresa la DA. Sebbene l'uso della tacrina sia diminuito a causa dei requisiti per il monitoraggio della potenziale tossicità epatica e della farmacocinetica che richiedono più dosi giornaliere, è più potente di altri inibitori della colinesterasi nell'attenuare l'autosomministrazione di cocaina negli animali. Il pretrattamento con tacrina può produrre riduzioni di lunga durata nel comportamento rinforzato dalla cocaina nei ratti, descritto come attenuazione persistente (l'autosomministrazione di cocaina è diminuita di oltre l'80% in un periodo di tre giorni durante i quali non viene somministrato alcun ulteriore inibitore della colinesterasi, vedi Figura 1). Nessuno studio precedente ha valutato se la tacrina possa modificare gli effetti della cocaina negli esseri umani.

Motivazione A nostra conoscenza, la tacrina è l'unico composto in grado di produrre un'attenuazione persistente nei ratti trattati con dosi clinicamente rilevanti. Se effetti simili fossero osservati negli esseri umani, ciò porterebbe a un importante cambiamento di paradigma per il trattamento dell'abuso di sostanze, in quanto si potrebbero produrre grandi riduzioni del comportamento rinforzato dalla cocaina senza la necessità di un dosaggio continuo con un farmaco. Questo scenario potrebbe rimuovere il requisito per la continua conformità con la somministrazione orale in alcuni pazienti con il suo potenziale associato di tossicità.

Obiettivi specifici:

1. Valutare se il trattamento con tacrina provoca un'attenuazione persistente del comportamento rinforzato dalla cocaina negli esseri umani.
2. Determinare l'efficacia del pretrattamento con tacrina nell'attenuare il desiderio indotto dalla cocaina.
3. Valutare i livelli plasmatici di cocaina e caratterizzare la biodisponibilità della tacrina nei singoli pazienti.

Metodi Questa è una valutazione randomizzata, in doppio cieco, double-dummy, controllata con placebo, ospedaliera, monocentrica, a gruppi paralleli del potenziale della tacrina orale di modificare l'autosomministrazione di cocaina, il craving indotto dalla cocaina e la farmacocinetica di cocaina e tacrina. Per valutare l'insorgenza di un'attenuazione persistente, saranno determinati gli effetti soggettivi e rinforzanti della cocaina per via endovenosa durante il trattamento orale e tre giorni dopo la sua interruzione.