Tacrine-effecten op zelftoediening van cocaïne en farmacokinetiek

Achtergrond Aangenomen wordt dat versterkende effecten van cocaïne ontstaan ​​door afgifte van dopamine (DA) in de nucleus accumbens door neuronen in het ventrale tegmentale gebied. Activering van cholinerge receptoren op de cellichamen van deze neuronen kan de DA-afgifte verbeteren. Verhoogde niveaus van acetylcholine (ACh) in de nucleus accumbens kunnen ook dienen om eetlustgedrag te remmen. Cholinesteraseremmers zoals tacrine verhogen de synaptische niveaus van ACh door de inactivatie ervan door acetylcholinesterase (AChE) of butyrylcholinesterase (BuChE) te voorkomen, en kunnen het leren en het geheugen verbeteren. Bij dieren kunnen cholinesteraseremmers de zelftoediening van cocaïne en de geconditioneerde plaatsvoorkeur verminderen. Tacrine is een centraal werkende, omkeerbare remmer van AChE en BuChE die is goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Naast de effecten op het cholinerge systeem, kan tacrine de werking van monoaminen, waaronder DA, versterken. Hoewel het gebruik van tacrine is afgenomen vanwege vereisten voor monitoring van mogelijke levertoxiciteit en farmacokinetiek die meerdere dagelijkse doses noodzakelijk maken, is het krachtiger dan andere cholinesteraseremmers bij het verminderen van de zelftoediening van cocaïne bij dieren. Voorbehandeling met tacrine kan langdurige vermindering van door cocaïne versterkt gedrag bij ratten veroorzaken, beschreven als aanhoudende verzwakking (zelftoediening door cocaïne wordt met meer dan 80% verminderd gedurende een periode van drie dagen waarin geen extra cholinesteraseremmer wordt toegediend, zie figuur 1). Geen eerdere studies hebben geëvalueerd of tacrine de effecten van cocaïne bij mensen kan wijzigen.

Achtergrond Voor zover wij weten, is tacrine de enige verbinding die aanhoudende verzwakking kan veroorzaken bij ratten die zijn behandeld met klinisch relevante doses. Als vergelijkbare effecten bij mensen zouden worden waargenomen, zou dit leiden tot een belangrijke paradigmaverschuiving voor de behandeling van middelenmisbruik, in die zin dat grote verminderingen van door cocaïne versterkt gedrag zouden kunnen worden veroorzaakt zonder de noodzaak van continue dosering met een medicijn. Dit scenario zou bij sommige patiënten de vereiste kunnen wegnemen van blijvende naleving van de orale dosering, met het bijbehorende potentieel voor toxiciteit.

Specifieke doelstellingen:

1. Evalueer of behandeling met tacrine een aanhoudende verzwakking van door cocaïne versterkt gedrag bij mensen veroorzaakt.
2. Bepaal de effectiviteit van voorbehandeling met tacrine bij het verminderen van door cocaïne veroorzaakt verlangen.
3. Evalueer de plasmaspiegels van cocaïne en karakteriseer de biologische beschikbaarheid van tacrine bij individuele patiënten.

Methoden Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy, placebo-gecontroleerde, intramurale, single-center, parallelle groepsevaluatie van het potentieel voor orale tacrine om de zelftoediening van cocaïne, door cocaïne geïnduceerd verlangen en de farmacokinetiek van cocaïne te wijzigen. cocaïne en tacrine. Om het optreden van aanhoudende verzwakking te evalueren, zullen de subjectieve en versterkende effecten van intraveneuze cocaïne worden bepaald tijdens orale behandeling en drie dagen na stopzetting ervan.