Paramètres d'innocuité, de tolérabilité et de pharmacocinétique de la solution d'inhalation de nitrite de sodium chez des sujets sains
Une étude de phase 1, contrôlée par placebo, en aveugle, à doses multiples d'AIR001 (solution d'inhalation de nitrite de sodium) chez des sujets sains, une évaluation de la tolérance en association avec le sildénafil par voie orale et une étude en ouvert de doses multiples d'AIR001 chez des patients atteints d'insuffisance pulmonaire Hypertension artérielle
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
- Médicament: 15 mg de solution pour inhalation de nitrite de sodium
- Médicament: Solution pour inhalation de 90 mg de nitrite de sodium
- Médicament: 45 mg de solution pour inhalation de nitrite de sodium
- Médicament: 120 mg de solution pour inhalation de nitrite de sodium
- Médicament: Solution d'inhalation de nitrite de sodium à 25 % MTD
Description détaillée
L'hypertension pulmonaire (PH) est une augmentation de la pression artérielle (TA) dans les petits vaisseaux pulmonaires, les artères, les veines ou les capillaires qui entraîne une augmentation progressive de la postcharge ventriculaire droite, entraînant souvent une insuffisance ventriculaire droite et la mort. L'hypertension pulmonaire peut résulter d'une multitude de pathologies, y compris les étiologies artérielles, veineuses, chroniques liées à l'hypoxie, thromboemboliques, et d'autres étiologies diverses. Dans la récente classification par points de Dana, l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) a été classée dans le groupe 1. Dans l'HTAP du groupe 1, la lésion pathologique est localisée dans les petites artères pulmonaires musculaires, entraînant un rétrécissement luminal et une résistance au flux sanguin. L'HTAP du groupe 1 comprend l'HTAP idiopathique ou sporadique et l'HTAP héréditaire qui comprend les personnes ayant des antécédents familiaux d'HTAP. L'HTAP associée comprend une maladie associée à une maladie du tissu conjonctif ainsi qu'une HTAP associée à un shunt congénital systémique à pulmonaire, une hypertension portale et une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). L'HTAP induite par des médicaments et des toxines fait également partie du groupe 1. Non traités, les patients atteints d'HTAP ont une espérance de vie moyenne de 3 ans, qui diminue à environ 1 an en cas d'insuffisance cardiaque droite.
Le monoxyde d'azote (NO) inhalé est un puissant vasodilatateur aigu. Son administration aiguë entraîne une amélioration de l'hémodynamique chez les 10 à 15 % de patients atteints d'HTAP qui présentent une vasoréactivité aiguë. Cependant, l'utilité du NO pour le traitement chronique est limitée par la nécessité d'une inhalation continue. Chez les patients qui présentent une vasoréactivité lors d'une provocation aiguë au NO inhalé ou d'une provocation prostanoïde, il a été démontré que le traitement par inhibiteurs calciques entraîne une amélioration des symptômes et de la survie. Chez les patients qui ne présentent pas de réponse vasodilatatrice aiguë, les traitements disponibles pour l'HTAP comprennent les prostanoïdes, les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE) et les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5). Cependant, la voie et la fréquence d'administration des prostanoïdes, l'hépatotoxicité des ARE et les préoccupations concernant l'efficacité soutenue des ARE et des inhibiteurs de la PDE-5 suggèrent que de nombreux patients atteints d'HTAP pourraient bénéficier d'un traitement efficace qui offre une facilité d'administration. et un profil de toxicité favorable.
Aires Pharmaceuticals, Inc. développe un nouveau produit thérapeutique, AIR001, pour le traitement de l'HTAP. L'ingrédient actif d'AIR001 est le nitrite de sodium, formulé dans une solution tamponnée à pH ajusté pour la nébulisation. Les données précliniques suggèrent que dans les conditions hypoxiques et acidotiques présentes dans le poumon hypertendu pulmonaire, le nitrite de sodium inhalé sert de source de libération prolongée de NO qui agira comme un vasodilatateur pulmonaire aigu. De plus, comme il a été démontré que des niveaux réduits de NO stimulent le remodelage vasculaire, l'augmentation du NO résultant de l'inhalation de nitrite est supposée atténuer ou inverser le processus de remodelage artériel pulmonaire, entraînant à la fois une amélioration symptomatique et une amélioration hémodynamique pulmonaire chez les patients atteints d'HTAP.
Des expériences précliniques ont montré qu'AIR001 par voie orale, IV et par inhalation est efficace dans le traitement de l'HTAP induite par l'hypoxie ou la monocrotaline lorsqu'il est administré aussi rarement qu'une fois par semaine à des doses générant des concentrations plasmatiques d'environ 1 à 10 uM et plus. Alors que le mécanisme précis par lequel AIR001 exerce des actions anti-hypertensives dans les modèles HAP reste à élucider, il a été démontré que le nitrite lui-même est métabolisé en NO chez les animaux et les humains.
Des doses uniques d'AIR001 se sont avérées bien tolérées chez l'homme à des niveaux de dose qui génèrent des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) dans la plage cible établie dans les modèles précliniques et aucun problème de sécurité n'a été identifié. AIR001 a réduit le PH induit par l'inhalation de gaz hypoxique chez des volontaires sains à des doses bien tolérées. Les données précliniques et cliniques appuient une étude clinique plus approfondie de l'AIR001 inhalé pour le traitement de l'HTAP. Avant de passer aux études chez les patients atteints d'HTAP, l'innocuité et la tolérabilité de l'administration de doses multiples d'AIR001 seront évaluées dans la partie A de l'étude en cours.
L'inhibiteur de la PDE-5, le sildénafil, est approuvé pour une utilisation chez les patients atteints d'HTAP et couramment utilisé dans le traitement initial de l'HTAP. AIR001 est converti en NO, ce qui augmente la vasodilatation dépendante du cGMP. Étant donné que les inhibiteurs de la PDE-5 empêchent le catabolisme du cGMP par la phosphodiestérase, il est possible qu'un effet médicamenteux exagéré soit observé lorsque AIR001 est administré à des patients traités par le sildénafil. Par conséquent, la sécurité et la tolérabilité combinées (en particulier les effets orthostatiques) de doses uniques croissantes d'AIR001 seront également évaluées en association avec le sildénafil à l'état d'équilibre dans la partie B de l'étude.
Une cohorte de patients atteints d'HTAP précédemment diagnostiquée sous traitement de fond stable sera évaluée pour l'innocuité et la tolérabilité de doses multiples d'AIR001 dans la partie C de l'étude.
La partie D de l'étude évaluera la pharmacocinétique, l'innocuité et la tolérabilité de l'AIR001 à dose unique avec chacun des trois nébuliseurs différents dans une conception croisée randomisée.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21225
- PAREXEL International Early Phase Clinical Unit - Baltimore
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Être informé de la nature de l'étude et être capable de comprendre et avoir fourni un consentement volontaire éclairé écrit
- Être des hommes ou des femmes en bonne santé, de toute race, âgés d'au moins 18 ans ou de l'âge légal du consentement (selon le plus élevé) et de moins de 56 ans au moment de la première dose du médicament à l'étude (ou du sildénafil)
- Avoir un indice de masse corporelle (IMC) >=18,0 et <32,0 kg/m2 et peser au moins 50 kg
- Être en bonne santé générale sans anomalies cliniquement pertinentes basées sur les antécédents médicaux, l'examen physique, les évaluations de laboratoire clinique (hématologie, chimie clinique, analyse d'urine, méthémoglobine) et ECG à 12 dérivations qui, de l'avis de l'investigateur, affecteraient le sujet sécurité
- Accepter de se conformer aux procédures et restrictions de l'étude
Critère d'exclusion:
- Toute maladie ou affection susceptible d'affecter l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments, ou une maladie cardiovasculaire, oculaire, hématologique, rénale, hépatique, pulmonaire, endocrinienne, gastro-intestinale, immunologique, dermatologique, neurologique ou psychiatrique cliniquement significative
- Maladie cliniquement significative (y compris infection des voies respiratoires inférieures) ou chirurgie cliniquement significative dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude (ou du sildénafil)
- Utilisation de tout rince-bouche ou rince-bouche commercialisé avec des agents autres que l'eau du robinet, ainsi que le brossage ou le grattage de la langue depuis le dépistage jusqu'à la fin de l'étude
- Actuellement un fumeur ou a des antécédents de tabagisme (> 10 paquets-années)
- Antécédents d'asthme bronchique ou d'apnée du sommeil
- Preuve d'une maladie pulmonaire restrictive ou obstructive (volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1)/capacité vitale forcée (FVC) <70 %, FEV1 <70 % prédit et/ou FVC <70 % prédit)
- Antécédents familiaux d'HTP primaire
- Antécédents d'embolie pulmonaire
- Preuve d'hypertension ou d'hypotension en décubitus dorsal (TA systolique > 180 mmHg ou <90 mmHg et/ou TA diastolique > 100 mmHg ou <50 mmHg) avant la dose [REMARQUE : les mesures de la TA peuvent être répétées deux fois, à au moins 10 minutes d'intervalle]
- Hypotension orthostatique définie comme une baisse de la TA systolique >=20 mmHg ou de la TA diastolique >=10 mmHg lors du dépistage ou de la prédose ou le développement de symptômes posturaux significatifs (étourdissements, étourdissements, vertiges) lors du passage de la position couchée à la position debout
- Antécédents personnels ou familiaux de méthémoglobinémie congénitale ou acquise
- Antécédents personnels ou familiaux de déficit en RBC CYP B5 réductase
- Antécédents personnels ou familiaux ou tout signe d'hémoglobinopathie
- Hypersensibilité connue ou suspectée ou réaction allergique au nitrite de sodium, au nitrate de sodium ou à la saccharine
- Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) ou toute contre-indication à recevoir du bleu de méthylène
- Antécédents d'hypersensibilité ou de réaction idiosyncrasique aux médicaments de plusieurs classes de médicaments
- Si femme, est enceinte ou allaite, ou a un résultat de test de grossesse positif avant la dose
Si une femme sexuellement active n'est pas chirurgicalement stérile (définie comme ayant subi une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes au moins 6 mois avant le dépistage) ou post-ménopausée (définie comme une aménorrhée au cours des 2 dernières années si <50 ans de âge ou au cours de la dernière année 1 si <= 50 ans ou, si sous traitement hormonal substitutif [THS], hormone folliculo-stimulante [FSH]> 30 UI / L avant de commencer le THS), ou n'accepte pas d'utiliser deux méthodes efficaces de contraception de manière constante et comme prévu depuis le dépistage jusqu'à au moins 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets doivent utiliser une méthode de barrière (diaphragme avec spermicide intravaginal, cape cervicale avec spermicide intravaginal, ou partenaire utilisant des préservatifs plus utilisation de spermicide intravaginal) en combinaison avec au moins une des méthodes de contraception suivantes :
- contraceptif hormonal systémique (oral, implant, injection ou patch)
- dispositif intra-utérin
- ou partenaire masculin qui a subi une vasectomie au moins 6 mois avant le dépistage.
- Sauf approbation du commanditaire, l'utilisation chronique de tout médicament systémique (à l'exception des contraceptifs hormonaux systémiques et des vitamines prises à des doses de supplément standard) ; utilisation d'un traitement médicamenteux (y compris les préparations à base de plantes, par exemple, le millepertuis) connu pour induire ou inhiber le métabolisme hépatique des médicaments dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (ou du sildénafil ); utilisation de médicaments sur ordonnance dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude (ou du sildénafil) ou de produits en vente libre (y compris les produits naturels, les vitamines) dans les 7 jours précédant l'administration du médicament à l'étude (ou du sildénafil). Par exception, les produits topiques sans absorption systémique seront autorisés. (REMARQUE : en particulier, l'utilisation de tout inhibiteur de la PDE-5 [par exemple, le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil] est interdite)
- Antécédents actuels ou preuves d'abus de drogues, antécédents de consommation régulière d'alcool dépassant 21 verres/semaine pour les hommes et 14 verres/semaine pour les femmes (1 verre = 5 onces [150 ml] de vin ou 12 onces [360 ml] de bière ou 1,5 onces [45 ml] d'alcool fort) dans les 6 mois suivant le dépistage ou un dépistage positif pour les substances d'abus ou l'alcool lors du dépistage ou de la pré-dose
- Dépistage positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), l'anticorps de l'hépatite C ou l'anticorps du VIH
- Réception d'un produit ou d'un dispositif expérimental, ou participation à une étude de recherche sur un médicament dans un délai de 30 jours (ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude (sildénafil)
- Perte de sang ou don de sang > 550 ml dans les 90 jours ou don de plasma > 500 ml dans les 14 jours avant l'administration du médicament à l'étude (ou du sildénafil)
- Toute allergie alimentaire, intolérance, restriction ou régime spécial qui, de l'avis de l'investigateur, devrait empêcher la participation du sujet à cette étude
Partie B uniquement :
- Hypersensibilité connue ou suspectée ou réaction allergique au sildénafil ou à d'autres agents thérapeutiques de structure chimique similaire ou à l'un des composants des comprimés Revatio®
- Toute condition médicale qui constitue une contre-indication ou un risque à la prise de sildénafil, y compris des antécédents de troubles rétiniens dégénératifs héréditaires tels que la rétinite pigmentaire
- Ingestion de pamplemousse ou de jus de pamplemousse dans les 72 heures précédant l'administration de sildénafil
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Partie A Multidose
Administration croissante de doses multiples (toutes les 8 heures, [Q8H]) d'AIR001 ou d'un placebo pendant 16 doses consécutives
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15 mg de solution pour inhalation de nitrite de sodium Q8H
90 mg de solution pour inhalation de nitrite de sodium Q8H
45 mg de solution pour inhalation de nitrite de sodium Q8H
120 mg de solution pour inhalation de nitrite de sodium ou un placebo Q8H
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Expérimental: Partie B Dose unique avec Sildénafil
Doses uniques croissantes d'AIR001 ou d'un placebo (Q8H, Jours 4 à 6) administrées en association avec l'administration de sildénafil à l'état d'équilibre (Q8H, Jours 1 à 6)
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Des doses orales multiples de 20 mg de sildénafil seront administrées en ouvert Q8H à une seule cohorte de huit sujets les jours 1 à 6.
Une dose unique de solution pour inhalation de nitrite de sodium égale à 25 % de la dose maximale tolérée (DMT) identifiée dans la partie A (ou un placebo) sera administrée le jour 4, une dose unique égale à 50 % de la DMT (ou un placebo) sera être administré le jour 5, et une dose unique égale à 100 % de la DMT (ou un placebo) sera administrée le jour 6.
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Expérimental: Partie C, administration d'AIR001 aux patients atteints d'HTAP
Quatre doses d'AIR001 seront administrées par nébulisation à des patients atteints d'HTAP.
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90 mg de solution pour inhalation de nitrite de sodium Q8H
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Expérimental: Partie D, étude croisée d'appareils
PK, innocuité et tolérabilité de doses uniques d'AIR001 administrées dans un ordre aléatoire avec trois nébuliseurs différents.
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90 mg de solution pour inhalation de nitrite de sodium Q8H
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Innocuité et tolérabilité de l'AIR001 à doses multiples ascendantes (Partie A)
Délai: 16 doses administrées Q8H sur 5 jours
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Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration de doses multiples ascendantes (toutes les 8 heures, [Q8H]) d'AIR001 pour 16 doses consécutives
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16 doses administrées Q8H sur 5 jours
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Innocuité et tolérabilité de doses uniques croissantes d'AIR001 avec sildénafil (Partie B)
Délai: 20 mg de sildénafil Q8H pendant les jours 1 à 6, solution d'inhalation de nitrite de sodium à dose unique pendant 10 min Jours 4 à 6
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Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses uniques croissantes d'AIR001 lorsqu'elles sont administrées en association avec l'administration de sildénafil à l'état d'équilibre.
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20 mg de sildénafil Q8H pendant les jours 1 à 6, solution d'inhalation de nitrite de sodium à dose unique pendant 10 min Jours 4 à 6
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Composite PK pour Plasma Nitrite et Nitrate (Partie A)
Délai: après la 1ère dose d'AIR001 le jour 1 et la dernière dose le jour 6
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Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F et Vz/F.
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après la 1ère dose d'AIR001 le jour 1 et la dernière dose le jour 6
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PK composite pour plasma nitrite et nitrate en présence de sildénafil à l'état d'équilibre (partie B)
Délai: Après la troisième dose d'AIR001 aux jours 5, 6, 7
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: Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F et Vz/F.
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Après la troisième dose d'AIR001 aux jours 5, 6, 7
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Innocuité et tolérabilité de doses multiples d'AIR001 administrées à des patients atteints d'HTAP (PARTIE C)
Délai: Doses multiples de solution d'inhalation de nitrite de sodium sur 10 min pour un total de 4 doses
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Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses multiples d'AIR001 lorsqu'elles sont administrées en association avec des médicaments de fond contre l'HTAP à l'état d'équilibre chez des patients atteints d'HTAP.
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Doses multiples de solution d'inhalation de nitrite de sodium sur 10 min pour un total de 4 doses
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Innocuité et tolérabilité de doses uniques d'AIR001 administrées à des sujets sains avec chacun des trois nébuliseurs différents (PARTIE D)
Délai: Doses multiples de solution d'inhalation de nitrite de sodium sur 10 min pour un total de 4 doses
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Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses uniques d'AIR001 lorsqu'elles sont administrées de manière aléatoire avec chacun des trois nébuliseurs différents chez des volontaires sains.
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Doses multiples de solution d'inhalation de nitrite de sodium sur 10 min pour un total de 4 doses
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Composite PK pour Plasma Nitrite et Nitrate (Partie C)
Délai: après la 1ère dose d'AIR001 le jour 1 et la dernière dose le jour 2
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Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F et Vz/F.
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après la 1ère dose d'AIR001 le jour 1 et la dernière dose le jour 2
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Composite PK pour Plasma Nitrite et Nitrate (Partie D)
Délai: après chaque dose d'AIR001 avec trois nébuliseurs différents
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Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F et Vz/F.
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après chaque dose d'AIR001 avec trois nébuliseurs différents
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Azra Hussaini, MD, PAREXEL International - Baltimore
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- AIR001-CS04
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