Bezpieczeństwo, tolerancja i parametry PK roztworu azotynu sodu do inhalacji u zdrowych osób
Faza 1, kontrolowane placebo, zaślepione badanie z wielokrotną eskalacją dawki AIR001 (roztwór do inhalacji azotynu sodu) u zdrowych ochotników, ocena tolerancji w połączeniu z doustnym syldenafilem oraz otwarte badanie wielodawkowej dawki AIR001 u pacjentów z zapaleniem płuc Nadciśnienie tętnicze
Przegląd badań
Status
Szczegółowy opis
Nadciśnienie płucne (PH) to wzrost ciśnienia krwi (BP) w małych naczyniach płucnych, tętnicach, żyłach lub naczyniach włosowatych, który powoduje postępujący wzrost obciążenia następczego prawej komory, często prowadzący do niewydolności prawej komory i zgonu. Nadciśnienie płucne może wynikać z wielu patologii, w tym etiologii tętniczej, żylnej, związanej z przewlekłą niedotlenieniem, zakrzepowo-zatorowej i innych. W najnowszej Klasyfikacji Punktów Dana tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) zostało sklasyfikowane jako Grupa 1. W grupie 1 PAH patologiczna zmiana jest zlokalizowana w małych mięśniowych tętnicach płucnych, co powoduje zwężenie ich światła i opór w przepływie krwi. Grupa 1 PAH obejmuje idiopatyczne lub sporadyczne PAH oraz dziedziczne PAH, które obejmuje osoby z rodzinną historią PAH. Powiązane PAH obejmuje chorobę związaną z chorobą tkanki łącznej, jak również PAH związane z wrodzonymi przeciekami ogólnoustrojowymi lub płucnymi, nadciśnieniem wrotnym i zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). PAH wywołane lekami i toksynami również należy do grupy 1. Nieleczeni pacjenci z PAH mają średnią oczekiwaną długość życia wynoszącą 3 lata, która spada do około 1 roku, jeśli występuje prawokomorowa niewydolność serca.
Wziewny tlenek azotu (NO) jest silnym, ostrym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne. Jego doraźne podanie skutkuje poprawą hemodynamiki u 10 do 15% pacjentów z PAH, u których występuje ostra wazoreaktywność. Jednak przydatność NO w terapii przewlekłej jest ograniczona koniecznością ciągłego wdychania. Wykazano, że u pacjentów wykazujących reaktywność naczyń podczas ostrej prowokacji wziewnym NO lub prowokacją prostanoidami wykazano, że terapia blokerami kanału wapniowego skutkuje poprawą objawów i przeżyciem. U pacjentów, którzy nie wykazują ostrej odpowiedzi wazodylatacyjnej, dostępne terapie PAH obejmują prostanoidy, antagonistów receptora endoteliny (ERA) i inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5). Jednak droga i częstość podawania prostanoidów, hepatotoksyczność ERA oraz obawy dotyczące trwałej skuteczności zarówno ERA, jak i inhibitorów PDE-5 sugerują, że wielu pacjentów z PAH mogłoby odnieść korzyść ze skutecznej terapii, która zapewnia łatwość podawania i korzystny profil toksyczności.
Firma Aires Pharmaceuticals, Inc. opracowuje nowy lek AIR001 do leczenia PAH. Aktywnym składnikiem AIR001 jest azotyn sodu, sformułowany w buforowanym roztworze o odpowiednim pH do nebulizacji. Dane przedkliniczne sugerują, że w warunkach niedotlenienia i kwasicy panujących w płucach z nadciśnieniem płucnym wziewny azotyn sodu służy jako źródło przedłużonego uwalniania NO, które będzie działać jako środek rozszerzający naczynia krwionośne w płucach. Ponadto, ponieważ wykazano, że obniżony poziom NO stymuluje przebudowę naczyń, postuluje się, że zwiększony NO wynikający z wdychania azotynów osłabia lub odwraca proces przebudowy tętnic płucnych, co skutkuje zarówno poprawą objawową, jak i poprawą hemodynamiczną płuc u pacjentów z PAH.
Eksperymenty przedkliniczne wykazały, że AIR001 podawany drogą doustną, dożylną i wziewną jest skuteczny w leczeniu PAH wywołanego niedotlenieniem lub monokrotaliną, gdy jest podawany tak rzadko, jak raz w tygodniu, w dawkach, które generują stężenia w osoczu około 1 do 10 uM i więcej. Chociaż dokładny mechanizm, dzięki któremu AIR001 wywiera działanie przeciwnadciśnieniowe w modelach PAH, pozostaje do wyjaśnienia, wykazano, że sam azotyn jest metabolizowany do NO u zwierząt i ludzi.
Wykazano, że pojedyncze dawki AIR001 są dobrze tolerowane przez ludzi w dawkach, które generują szczytowe stężenie w osoczu (Cmax) w docelowym zakresie ustalonym w modelach przedklinicznych i nie zidentyfikowano żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem. AIR001 zmniejszał PH wywołane wdychaniem gazu niedotlenionego u zdrowych ochotników w dawkach, które są dobrze tolerowane. Dane przedkliniczne i kliniczne potwierdzają dalsze badania kliniczne wdychanego AIR001 w leczeniu PAH. Przed przystąpieniem do badań u pacjentów z PAH bezpieczeństwo i tolerancja wielokrotnego podawania dawki AIR001 zostaną ocenione w części A obecnego badania.
Inhibitor PDE-5, sildenafil, jest dopuszczony do stosowania u pacjentów z PAH i powszechnie stosowany w początkowym leczeniu PAH. AIR001 jest przekształcany w NO, co zwiększa zależne od cGMP rozszerzenie naczyń. Ponieważ inhibitory PDE-5 zapobiegają katabolizmowi cGMP przez fosfodiesterazę, możliwe jest obserwowanie przesadzonego działania leku podczas podawania AIR001 pacjentom leczonym syldenafilem. W związku z tym bezpieczeństwo i tolerancja skojarzenia (w szczególności efekty ortostatyczne) rosnących pojedynczych dawek AIR001 zostaną również ocenione w połączeniu z syldenafilem w stanie stacjonarnym w części B badania.
Kohorta pacjentów z wcześniej rozpoznanym PAH w ramach stabilnej terapii podstawowej zostanie oceniona pod kątem bezpieczeństwa i tolerancji wielokrotnych dawek AIR001 w części C badania.
W części D badania zostanie oceniona farmakokinetyka, bezpieczeństwo i tolerancja pojedynczej dawki AIR001 z każdym z trzech różnych nebulizatorów w losowym układzie krzyżowym.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Stany Zjednoczone, 21225
- PAREXEL International Early Phase Clinical Unit - Baltimore
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Być poinformowany o charakterze badania i być w stanie zrozumieć i przedstawił pisemną świadomą dobrowolną zgodę
- Bądź zdrowym mężczyzną lub kobietą dowolnej rasy, w wieku co najmniej 18 lat lub ustawowym wieku przyzwolenia (w zależności od tego, który wiek jest wyższy) i w wieku poniżej 56 lat w momencie podania pierwszej dawki badanego leku (lub syldenafilu)
- Mieć wskaźnik masy ciała (BMI) >=18,0 i <32,0 kg/m2 i ważyć co najmniej 50 kg
- Być w dobrym ogólnym stanie zdrowia bez istotnych klinicznie nieprawidłowości w oparciu o wywiad lekarski, badanie fizykalne, kliniczne oceny laboratoryjne (hematologia, chemia kliniczna, analiza moczu, methemoglobina) i 12-odprowadzeniowe EKG, które w opinii badacza miałyby wpływ na badanego bezpieczeństwo
- Zgodzić się na przestrzeganie procedur i ograniczeń związanych z badaniem
Kryteria wyłączenia:
- Dowolna choroba lub stan, który może wpływać na wchłanianie, metabolizm lub wydalanie leku lub klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową, oczną, hematologiczną, nerkową, wątrobową, płucną, endokrynologiczną, żołądkowo-jelitową, immunologiczną, dermatologiczną, neurologiczną lub psychiatryczną
- Klinicznie istotna choroba (w tym infekcja dolnych dróg oddechowych) lub klinicznie istotna operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem badanego leku (lub syldenafilu)
- Używanie wszelkich dostępnych na rynku płynów do płukania jamy ustnej lub płukanek jamy ustnej zawierających środki inne niż woda z kranu, a także szczotkowanie lub skrobanie języka od badania przesiewowego do zakończenia badania
- Obecnie jest palaczem lub paliła w przeszłości (ponad 10 paczkolat)
- Historia astmy oskrzelowej lub bezdechu sennego
- Dowody na restrykcyjną lub obturacyjną chorobę płuc (natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1)/natężona pojemność życiowa (FVC) <70%, FEV1 <70% wartości należnej i/lub FVC <70% wartości należnej)
- Historia rodzinna pierwotnego PH
- Historia zatorowości płucnej
- Dowody na nadciśnienie lub niedociśnienie w pozycji leżącej (ciśnienie skurczowe >180 mmHg lub <90 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe >100 mmHg lub <50 mmHg) przed podaniem dawki [UWAGA: pomiary ciśnienia tętniczego można powtórzyć dwukrotnie, w odstępie co najmniej 10 minut]
- Niedociśnienie ortostatyczne definiowane jako spadek skurczowego BP o >=20 mmHg lub rozkurczowego BP >=10 mmHg w badaniu przesiewowym lub przed podaniem dawki lub pojawienie się istotnych objawów ortostatycznych (zawroty głowy, oszołomienie, zawroty głowy) podczas przechodzenia z pozycji leżącej do stojącej
- Osobista lub rodzinna historia wrodzonej lub nabytej methemoglobinemii
- Osobista lub rodzinna historia niedoboru reduktazy RBC CYP B5
- Historia osobista lub rodzinna lub jakiekolwiek dowody na hemoglobinopatię
- Znana lub podejrzewana nadwrażliwość lub reakcja alergiczna na azotyn sodu, azotan sodu lub sacharynę
- Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) lub jakiekolwiek przeciwwskazanie do przyjmowania błękitu metylenowego
- Historia nadwrażliwości lub idiosynkratycznej reakcji na leki z wielu grup leków
- Jeśli kobieta jest w ciąży lub karmi piersią lub ma pozytywny wynik testu ciążowego przed podaniem dawki
Jeśli kobieta aktywna seksualnie nie jest chirurgicznie bezpłodna (zdefiniowana jako przebyta histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym) lub po menopauzie (zdefiniowana jako brak miesiączki w ciągu ostatnich 2 lat, jeśli <50 lat wiek lub w ciągu ostatniego 1 roku, jeśli <=50 lat lub, jeśli stosuje hormonalną terapię zastępczą [HTZ], udokumentowany hormon folikulotropowy [FSH] >30 IU/l przed rozpoczęciem HTZ), lub nie zgadza się na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcję konsekwentnie i zgodnie z zamierzeniami od badania przesiewowego do co najmniej 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki muszą stosować metodę barierową (diafragma ze środkiem plemnikobójczym dopochwowym, kapturek dopochwowy ze środkiem plemnikobójczym dopochwowym lub partner stosujący prezerwatywy plus dopochwowy środek plemnikobójczy) w połączeniu z co najmniej jedną z następujących metod antykoncepcji:
- ogólnoustrojowy hormonalny środek antykoncepcyjny (doustny, implant, zastrzyk lub plaster)
- urządzenie wewnątrzmaciczne
- lub partner, który przeszedł wazektomię co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
- Bez zgody Sponsora, przewlekłe stosowanie jakichkolwiek leków ogólnoustrojowych (z wyjątkiem ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych i witamin przyjmowanych w standardowych dawkach uzupełniających); stosowanie terapii lekowej (w tym preparatów ziołowych, np. dziurawca), o której wiadomo, że indukuje lub hamuje metabolizm leków w wątrobie w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (lub syldenafilu); stosowanie leków na receptę w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku (lub syldenafilu) lub produktów dostępnych bez recepty (w tym produktów naturalnych, witamin) w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku (lub syldenafilu). W drodze wyjątku dozwolone będą produkty do stosowania miejscowego bez wchłaniania ogólnoustrojowego. (UWAGA: w szczególności zabronione jest stosowanie jakichkolwiek inhibitorów PDE-5 [np. syldenafilu, tadalafilu, wardenafilu])
- Aktualna historia lub dowody na nadużywanie narkotyków, historia regularnego spożywania alkoholu przekraczającego 21 drinków tygodniowo dla mężczyzn i 14 drinków tygodniowo dla kobiet (1 drink = 5 uncji [150 ml] wina lub 12 uncji [360 ml] piwa lub 1,5 uncji [45 ml] mocnego alkoholu) w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub pozytywnego wyniku badania na obecność substancji nadużywanych lub alkoholu podczas badania przesiewowego lub przed podaniem dawki
- Pozytywny wynik badania przesiewowego w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub przeciwciał przeciwko HIV
- Otrzymanie badanego produktu lub urządzenia albo udział w badaniu nad lekiem w okresie 30 dni (lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (syldenafilu)
- Utrata krwi lub oddanie krwi >550 ml w ciągu 90 dni lub oddanie osocza >500 ml w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku (lub syldenafilu)
- Jakakolwiek alergia pokarmowa, nietolerancja, restrykcje lub specjalna dieta, które w opinii badacza powinny wykluczać udział osoby badanej w tym badaniu
Tylko część B:
- Znana lub podejrzewana nadwrażliwość lub reakcja alergiczna na syldenafil lub inne leki o podobnej budowie chemicznej lub którykolwiek ze składników tabletek Revatio®
- Każdy stan chorobowy, który stanowi przeciwwskazanie lub ryzyko przyjmowania syldenafilu, w tym dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki w wywiadzie, takie jak zwyrodnienie barwnikowe siatkówki
- Spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego w ciągu 72 godzin przed podaniem syldenafilu
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Podwójnie
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Część A Dawka wielokrotna
Podawanie dawek rosnących (co 8 godzin, [Q8H]) AIR001 lub placebo przez 16 kolejnych dawek
|
15 mg roztworu do inhalacji azotynu sodu Q8H
90 mg roztworu do inhalacji azotynu sodu Q8H
45 mg roztworu do inhalacji azotynu sodu Q8H
120 mg roztworu do inhalacji azotynu sodu lub placebo co 8 godzin
|
|
Eksperymentalny: Część B Pojedyncza dawka z syldenafilem
Pojedyncze zwiększające się dawki AIR001 lub placebo (co 8 godzin, dzień 4-6) podawane w skojarzeniu z podawaniem syldenafilu w stanie stacjonarnym (co 8 godzin, dni 1-6)
|
Wielokrotne dawki doustne 20 mg syldenafilu będą podawane w otwartej próbie co 8 godzin jednej kohorcie ośmiu pacjentów w dniach od 1 do 6.
Pojedyncza dawka roztworu do inhalacji azotynu sodu równa 25% maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) określonej w Części A (lub placebo) zostanie podana w 4. zostanie podana w dniu 5, a pojedyncza dawka równa 100% MTD (lub placebo) zostanie podana w dniu 6.
|
|
Eksperymentalny: Część C, podawanie AIR001 pacjentom z PAH
Cztery dawki AIR001 zostaną podane przez nebulizację pacjentom z PAH.
|
90 mg roztworu do inhalacji azotynu sodu Q8H
|
|
Eksperymentalny: Część D, badanie krzyżowania urządzeń
PK, bezpieczeństwo i tolerancja pojedynczych dawek AIR001 podawanych w losowej kolejności za pomocą trzech różnych nebulizatorów.
|
90 mg roztworu do inhalacji azotynu sodu Q8H
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Bezpieczeństwo i tolerancja rosnącej dawki wielokrotnej AIR001 (Część A)
Ramy czasowe: 16 dawek podawanych co 8 godzin przez 5 dni
|
Aby ocenić bezpieczeństwo i tolerancję rosnącego podawania dawek wielokrotnych (co 8 godzin, [Q8H]) AIR001 przez 16 kolejnych dawek
|
16 dawek podawanych co 8 godzin przez 5 dni
|
|
Bezpieczeństwo i tolerancja pojedynczych rosnących dawek AIR001 z syldenafilem (Część B)
Ramy czasowe: 20 mg syldenafilu Q8H przez dni 1-6, pojedyncza dawka roztworu do inhalacji azotynu sodu przez 10 min dni 4-6
|
Ocena bezpieczeństwa i tolerancji pojedynczych rosnących dawek AIR001 podawanych w połączeniu z podawaniem syldenafilu w stanie stacjonarnym.
|
20 mg syldenafilu Q8H przez dni 1-6, pojedyncza dawka roztworu do inhalacji azotynu sodu przez 10 min dni 4-6
|
|
Kompozyt PK do azotynów i azotanów osocza (część A)
Ramy czasowe: po pierwszej dawce AIR001 w dniu 1 i ostatniej dawce w dniu 6
|
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F i Vz/F.
|
po pierwszej dawce AIR001 w dniu 1 i ostatniej dawce w dniu 6
|
|
Złożona PK dla azotynów i azotanów w osoczu w obecności syldenafilu w stanie stacjonarnym (część B)
Ramy czasowe: Po trzeciej dawce AIR001 w dniach 5,6,7
|
: Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½,CL/F i Vz/F.
|
Po trzeciej dawce AIR001 w dniach 5,6,7
|
|
Bezpieczeństwo i tolerancja wielokrotnych dawek AIR001 podawanych pacjentom z PAH (CZĘŚĆ C)
Ramy czasowe: Wielokrotne dawki roztworu do inhalacji azotynu sodu w ciągu 10 min, łącznie 4 dawki
|
Ocena bezpieczeństwa i tolerancji wielokrotnych dawek AIR001 podawanych w połączeniu z lekami PAH w stanie stacjonarnym u pacjentów z PAH.
|
Wielokrotne dawki roztworu do inhalacji azotynu sodu w ciągu 10 min, łącznie 4 dawki
|
|
Bezpieczeństwo i tolerancja pojedynczych dawek AIR001 podawanych zdrowym osobom za pomocą każdego z trzech różnych nebulizatorów (CZĘŚĆ D)
Ramy czasowe: Wielokrotne dawki roztworu do inhalacji azotynu sodu w ciągu 10 min, łącznie 4 dawki
|
Ocena bezpieczeństwa i tolerancji pojedynczych dawek AIR001 podawanych w sposób losowy za pomocą każdego z trzech różnych nebulizatorów zdrowym ochotnikom.
|
Wielokrotne dawki roztworu do inhalacji azotynu sodu w ciągu 10 min, łącznie 4 dawki
|
|
Kompozyt PK dla azotynów i azotanów osocza (część C)
Ramy czasowe: po pierwszej dawce AIR001 w dniu 1 i ostatniej dawce w dniu 2
|
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F i Vz/F.
|
po pierwszej dawce AIR001 w dniu 1 i ostatniej dawce w dniu 2
|
|
Kompozyt PK dla azotynów i azotanów osocza (część D)
Ramy czasowe: po każdej dawce AIR001 za pomocą trzech różnych nebulizatorów
|
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F i Vz/F.
|
po każdej dawce AIR001 za pomocą trzech różnych nebulizatorów
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Azra Hussaini, MD, PAREXEL International - Baltimore
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- AIR001-CS04
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Nadciśnienie tętnicze płuc
-
University Hospital, Strasbourg, FranceJeszcze nie rekrutacjaECMO | Mplementacja VV VV lub Veno-arterial VA | INTENSYWNA TERAPIAFrancja
-
Spero TherapeuticsZakończonyKompleks Mycobacterium Avium | Niegruźlicze Mycobacterium Pulmonary DiseaseStany Zjednoczone