A nátrium-nitrit inhalációs oldat biztonságossági, tolerálhatósági és farmakokinetikai paraméterei egészséges alanyokban
Az AIR001 (nátrium-nitrit inhalációs oldat) 1. fázisú, placebokontrollált, többszörös dózisú eszkalációs vizsgálata egészséges alanyokon, az orális szildenafillal való kombináció tolerálhatóságának értékelése, valamint a többszörös dózisú AIR001 nyílt vizsgálata pulóveres betegeken Artériás hipertónia
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
A pulmonális hipertónia (PH) a vérnyomás (BP) emelkedése a kis tüdőerekben, artériákban, vénákban vagy kapillárisokban, ami a jobb kamra utóterhelésének fokozatos növekedését eredményezi, ami gyakran jobb kamrai elégtelenséghez és halálhoz vezet. A pulmonális hipertónia számos patológiából eredhet, beleértve az artériás etiológiát, a vénás, krónikus hipoxiával kapcsolatos, tromboembóliás és egyéb különféle etiológiákat. A legutóbbi Dana-pont osztályozásban a pulmonális artériás hipertónia (PAH) az 1. csoportba került. Az 1. csoportú PAH-ban a kóros elváltozás a kis izmos tüdőartériákban lokalizálódik, ami a luminalis szűkületet és a véráramlással szembeni ellenállást eredményez. Az 1. csoportba tartozó PAH az idiopátiás vagy sporadikus PAH-t és az örökletes PAH-t foglalja magában, amelybe beletartoznak azok is, akiknek a családjában szerepel PAH. Az asszociált PAH magában foglalja a kötőszöveti betegséggel kapcsolatos betegségeket, valamint a veleszületett szisztémás pulmonális söntökkel, portális hipertóniával és humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzéssel összefüggő PAH-t. A gyógyszer és toxin által kiváltott PAH szintén az 1. csoportba tartozik. A kezeletlen PAH-s betegek átlagos várható élettartama 3 év, amely jobb szívelégtelenség esetén körülbelül 1 évre csökken.
Az inhalált nitrogén-monoxid (NO) erős akut értágító. Akut beadása javítja a hemodinamikát a PAH-ban szenvedő betegek 10-15%-ánál, akiknél akut vazoreaktivitás mutatkozik. A NO krónikus terápiában való hasznosságát azonban korlátozza a folyamatos inhaláció szükségessége. Azoknál a betegeknél, akik inhalációs NO-val vagy prosztanoiddal végzett akut provokáció során érreaktivitást mutatnak, a kalciumcsatorna-blokkolókkal végzett terápia javította a tüneteket és a túlélést. Azoknál a betegeknél, akiknél nem mutatható ki akut értágító válasz, a PAH kezelésére rendelkezésre álló terápiák közé tartoznak a prosztanoidok, az endotelinreceptor antagonisták (ERA) és a foszfodiészteráz-5-ös típusú (PDE-5) gátlók. A prosztanoidok beadásának módja és gyakorisága, az ERA-k hepatotoxicitása, valamint mind az ERA-k, mind a PDE-5-gátlók tartós hatékonyságával kapcsolatos aggodalmak azt sugallják, hogy sok PAH-ban szenvedő beteg profitálhat egy hatékony kezelésből, amely megkönnyíti a beadást. és kedvező toxicitási profillal rendelkezik.
Az Aires Pharmaceuticals, Inc. új terápiát, az AIR001-et fejleszt a PAH kezelésére. Az AIR001 hatóanyaga a nátrium-nitrit, amelyet pufferolt, beállított pH-jú oldatban készítenek porlasztáshoz. A preklinikai adatok azt sugallják, hogy a pulmonalis hipertóniás tüdőben jelenlévő hipoxiás, acidotikus állapotokban az inhalált nátrium-nitrit a NO tartós felszabadulású forrásaként szolgál, amely akut pulmonális értágítóként hat. Ezen túlmenően, mivel a csökkent NO szintről kimutatták, hogy serkenti a vaszkuláris remodellinget, a nitrit inhalációból eredő megnövekedett NO feltételezhetően gyengíti vagy megfordítja a pulmonalis artériás átalakulási folyamatot, ami tüneti javulást és pulmonális hemodinamikai javulást eredményez a PAH-ban szenvedő betegeknél.
A preklinikai kísérletek kimutatták, hogy az AIR001 orális, intravénás és inhalációs úton történő adagolás esetén hatékony a hipoxia vagy monokrotalin által kiváltott PAH kezelésében, ha olyan ritkán, mint hetente egyszer adják be olyan dózisokban, amelyek körülbelül 1-10 uM plazmakoncentrációt eredményeznek. Míg a pontos mechanizmus, amellyel az AIR001 vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki PAH-modellekben, még tisztázásra vár, a nitritről kimutatták, hogy állatokban és emberekben NO-vá metabolizálódik.
Kimutatták, hogy az AIR001 egyszeri adagjai jól tolerálhatók emberek olyan dózisszinteken, amelyek a preklinikai modellekben meghatározott céltartományban csúcsplazmakoncentrációt (Cmax) eredményeznek, és nem azonosítottak biztonsági problémákat. Az AIR001 csökkentette a hipoxiás gázok belélegzése által kiváltott PH-t egészséges önkéntesekben, jól tolerálható dózisok mellett. A preklinikai és klinikai adatok alátámasztják az inhalált AIR001 további klinikai vizsgálatát a PAH kezelésére. A PAH-ban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok megkezdése előtt az AIR001 többszöri adagolásának biztonságosságát és tolerálhatóságát a jelenlegi vizsgálat A. részében értékeljük.
A PDE-5 inhibitor, a szildenafil, PAH-ban szenvedő betegeknél használható, és általánosan alkalmazzák a PAH kezdeti kezelésében. Az AIR001 NO-vá alakul, ami fokozza a cGMP-függő értágulatot. Mivel a PDE-5 inhibitorok megakadályozzák a cGMP foszfodiészteráz általi katabolizmusát, lehetséges, hogy túlzott gyógyszerhatás figyelhető meg, amikor az AIR001-et szildenafillal kezelt betegeknek adják. Ezért a vizsgálat B. részében az AIR001 növekvő egyszeri adagjainak kombinált biztonságosságát és tolerálhatóságát (különösen az ortosztatikus hatásokat) az egyensúlyi szildenafillal kombinálva is értékelni fogják.
A vizsgálat C. részében a korábban diagnosztizált PAH-ban szenvedő betegek csoportját stabil háttérterápiában értékelik az AIR001 többszöri adagjának biztonságossága és tolerálhatósága szempontjából.
A tanulmány D. része az egyszeri dózisú AIR001 farmakokinetikai, biztonságosságát és tolerálhatóságát fogja értékelni mindhárom különböző porlasztóval, randomizált keresztezett elrendezésben.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Egyesült Államok, 21225
- PAREXEL International Early Phase Clinical Unit - Baltimore
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Tájékozódni kell a vizsgálat természetéről, képes megérteni, és írásos, tájékozott önkéntes beleegyezését adta
- Legyen egészséges férfi vagy nő, bármilyen rasszhoz tartozó, legalább 18 éves vagy a törvényes beleegyezési korhatár (amelyik nagyobb) és 56 évesnél fiatalabb a vizsgálati gyógyszer (vagy szildenafil) első adagjának beadásakor.
- Testtömeg-indexe (BMI) >=18,0 és <32,0 kg/m2, testtömege pedig legalább 50 kg
- Jó általános egészségi állapotúnak kell lennie, és nincs klinikailag jelentős eltérése az anamnézis, a fizikális vizsgálat, a klinikai laboratóriumi értékelések (hematológia, klinikai kémia, vizeletvizsgálat, methemoglobin) és a 12 elvezetéses EKG alapján, amelyek a vizsgáló véleménye szerint hatással lehetnek az alanyra. biztonság
- Fogadja el, hogy betartja a vizsgálati eljárásokat és korlátozásokat
Kizárási kritériumok:
- Bármilyen betegség vagy állapot, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását, metabolizmusát vagy kiválasztódását, vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri, szemészeti, hematológiai, vese-, máj-, tüdő-, endokrin-, gyomor-bélrendszeri, immunológiai, bőrgyógyászati, neurológiai vagy pszichiátriai betegség
- Klinikailag jelentős betegség (beleértve az alsó légúti fertőzést) vagy klinikailag jelentős műtét a vizsgált gyógyszer (vagy szildenafil) beadása előtt 4 héten belül
- Bármilyen kereskedelmi forgalomban lévő szájvíz vagy szájöblítő használata csapvíztől eltérő szerekkel, valamint nyelvmosás vagy kaparás a szűréstől a vizsgálat befejezéséig
- Jelenleg dohányzik, vagy korábban dohányzott (>10 csomag éve)
- Hörgő asztma vagy alvási apnoe a kórtörténetben
- A restriktív vagy obstruktív tüdőbetegség bizonyítéka (Kényszer kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1)/Kényszer életkapacitás (FVC) <70%, FEV1 <70% előrejelzett és/vagy FVC <70% előrejelzett)
- Az elsődleges PH családtörténete
- A tüdőembólia története
- Hanyatt fekvő magas vérnyomás vagy hipotenzió (szisztolés vérnyomás >180 Hgmm vagy <90 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm vagy <50 Hgmm) bizonyítéka az adagolás előtt [MEGJEGYZÉS: A vérnyomásmérés kétszer megismételhető, legalább 10 perc különbséggel]
- Az ortosztatikus hipotenzió a szisztolés vérnyomás >=20 Hgmm-es vagy a diasztolés vérnyomás >=10 Hgmm-es csökkenése a szűréskor vagy az adagolás előtt, vagy jelentős testtartási tünetek (szédülés, szédülés, vertigo) kialakulása fekvő helyzetből álló helyzetbe.
- Veleszületett vagy szerzett methemoglobinémia személyes vagy családi anamnézisében
- Személyes vagy családi anamnézisben szereplő VVT CYP B5 reduktáz hiány
- Személyes vagy családi anamnézis vagy hemoglobinopátia bármely bizonyítéka
- Nátrium-nitrittel, nátrium-nitráttal vagy szacharinnal szembeni ismert vagy feltételezett túlérzékenység vagy allergiás reakció
- Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiánya vagy bármilyen ellenjavallat a metilénkék kezeléséhez
- Túlérzékenység vagy idioszinkratikus reakció a kórtörténetben több gyógyszercsoportba tartozó gyógyszerekkel szemben
- Ha nőstény, terhes vagy szoptat, vagy pozitív terhességi teszt eredménye az adagolás előtt
Ha egy szexuálisan aktív nő műtétileg nem steril (a szűrés előtt legalább 6 hónappal méheltávolítás, kétoldali peteeltávolítás vagy petevezeték lekötése történt) vagy posztmenopauzás (amenorrhoea az elmúlt 2 évben, ha 50 évnél fiatalabb életkora vagy az elmúlt 1 év, ha <=50 év, vagy ha hormonpótló terápiában [HRT], dokumentált tüszőstimuláló hormon [FSH] >30 NE/L a HRT megkezdése előtt), vagy nem járul hozzá két hatékony módszer alkalmazásához a fogamzásgátlás következetesen és a szándéknak megfelelően a szűréstől a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő legalább 4 hétig. Az alanyoknak gát módszert kell alkalmazniuk (rekeszizom intravaginális spermiciddel, nyaki sapka intravaginális spermiciddel, vagy óvszert használó partner plusz intravaginális spermicid használata) az alábbi fogamzásgátlási módszerek legalább egyikével kombinálva:
- szisztémás hormonális fogamzásgátló (orális, implantátum, injekció vagy tapasz)
- méhen belüli eszköz
- vagy olyan férfi partner, aki vazektómián esett át legalább 6 hónappal a szűrés előtt.
- A Szponzor jóváhagyása hiányában bármely szisztémás gyógyszer krónikus alkalmazása (kivéve a szisztémás hormonális fogamzásgátlók és a standard kiegészítő adagokban szedett vitaminok); olyan gyógyszeres terápia (beleértve a gyógynövénykészítményeket, pl. orbáncfüvet) alkalmazása, amelyről ismert, hogy indukálja vagy gátolja a máj gyógyszer-metabolizmusát a vizsgált gyógyszer (vagy szildenafil) első adagja előtt 30 napon belül; vényköteles gyógyszer alkalmazása a vizsgálati gyógyszer (vagy szildenafil) vagy vény nélkül kapható [OTC] termékek (beleértve a természetes termékeket, vitaminokat) beadását megelőző 14 napon belül a vizsgált gyógyszer (vagy szildenafil) beadását megelőző 7 napon belül. Kivételesen megengedettek a szisztémás felszívódás nélküli, lokális készítmények. (MEGJEGYZÉS: különösen tilos bármilyen PDE-5 inhibitor [pl. szildenafil, tadalafil, vardenafil] használata)
- A kábítószerrel való visszaélés jelenlegi története vagy bizonyítékai, a 21 italt/hét meghaladó rendszeres alkoholfogyasztás férfiaknál és heti 14 italnál nőknél (1 ital = 5 uncia [150 ml] bor vagy 12 uncia [360 ml] sör vagy 1,5 uncia [45 ml] tömény ital) a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy a szűrés vagy az adagolás előtti szűréskor vagy alkohollal való visszaélést követő pozitív szűrés
- Pozitív szűrés hepatitis B felületi antigénre (HBsAg), hepatitis C antitestre vagy HIV antitestre
- Vizsgálati készítmény vagy eszköz átvétele, vagy gyógyszerkutatási vizsgálatban való részvétel a vizsgált gyógyszer (szildenafil) első adagja előtt 30 napon belül (vagy a gyógyszer 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb)
- Vérveszteség vagy >550 ml véradás 90 napon belül vagy >500 ml plazmaadás 14 napon belül a vizsgálati gyógyszer (vagy szildenafil) beadása előtt
- Bármilyen ételallergia, intolerancia, korlátozás vagy speciális étrend, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárja az alany részvételét ebben a vizsgálatban
Csak B rész:
- Ismert vagy feltételezett túlérzékenység vagy allergiás reakció szildenafillal vagy más, hasonló kémiai szerkezetű gyógyszerekkel vagy a Revatio® tabletta bármely összetevőjével szemben.
- Bármilyen egészségügyi állapot, amely ellenjavallatot vagy kockázatot jelent a szildenafil szedésére, beleértve a kórelőzményben szereplő örökletes degeneratív retinabetegségeket, például retinitis pigmentosa
- Grapefruit vagy grapefruitlé lenyelése a szildenafil alkalmazása előtt 72 órán belül
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Kettős
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: A rész többszörös adagolás
AIR001 vagy placebo növekvő többszöri adagolása (8 óránként, [Q8H]) 16 egymást követő adagon keresztül
|
15 mg nátrium-nitrit inhalációs oldat Q8H
90 mg nátrium-nitrit inhalációs oldat Q8H
45 mg nátrium-nitrit inhalációs oldat Q8H
120 mg nátrium-nitrit inhalációs oldat vagy placebo Q8H
|
|
Kísérleti: B rész Egyszeri adag szildenafillal
Az AIR001 vagy a placebo egyszeri növekvő dózisai (Q8H, 4-6. nap), egyensúlyi szildenafil-adással kombinálva (Q8H, 1-6. nap)
|
A 20 mg-os szildenafil szájon át történő többszöri adagját nyílt elrendezésű Q8H-val kell beadni egy nyolc alanyból álló csoportnak az 1-6. napon.
Az A. részben meghatározott maximális tolerálható dózis (MTD) 25%-ának megfelelő egyszeri adag nátrium-nitrit inhalációs oldat (vagy placebo) kerül beadásra a 4. napon, az MTD (vagy placebo) 50%-ának megfelelő egyszeri adag. az 5. napon kell beadni, és a 6. napon az MTD 100%-ának megfelelő egyszeri adagot (vagy placebót) kell beadni.
|
|
Kísérleti: C rész, AIR001 beadása PAH-ban szenvedő betegeknek
A PAH-ban szenvedő betegeknek négy adag AIR001 kerül beadásra porlasztással.
|
90 mg nátrium-nitrit inhalációs oldat Q8H
|
|
Kísérleti: D rész, eszköz crossover tanulmány
PK, az AIR001 egyszeri adagjainak biztonságossága és tolerálhatósága randomizált sorrendben, három különböző porlasztóval.
|
90 mg nátrium-nitrit inhalációs oldat Q8H
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A növekvő többszörös dózisú AIR001 (A rész) biztonsága és tolerálhatósága
Időkeret: 16 adag Q8H beadása 5 napon keresztül
|
Az AIR001 növekvő, többszöri adagolása (8 óránként, [Q8H]) biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése 16 egymást követő adagban
|
16 adag Q8H beadása 5 napon keresztül
|
|
Az AIR001 egyszeri növekvő dózisainak biztonságossága és tolerálhatósága szildenafillal (B rész)
Időkeret: 20 mg szildenafil Q8H az 1-6. napra, egyszeri adag nátrium-nitrit inhalációs oldat 10 perc alatt 4-6. nap
|
Az AIR001 egyszeri, növekvő dózisai biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése egyensúlyi szildenafil adással kombinálva.
|
20 mg szildenafil Q8H az 1-6. napra, egyszeri adag nátrium-nitrit inhalációs oldat 10 perc alatt 4-6. nap
|
|
Kompozit PK plazma-nitrithez és -nitráthoz (A rész)
Időkeret: az AIR001 első adagját követően az 1. napon és az utolsó adagot a 6. napon
|
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F és Vz/F.
|
az AIR001 első adagját követően az 1. napon és az utolsó adagot a 6. napon
|
|
Kompozit PK plazmanitrithez és nitráthoz egyensúlyi szildenafil jelenlétében (B rész)
Időkeret: Az AIR001 harmadik adagját követően az 5., 6., 7. napon
|
: Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½,CL/F és Vz/F.
|
Az AIR001 harmadik adagját követően az 5., 6., 7. napon
|
|
PAH-ban szenvedő betegeknek adott AIR001 többszöri adagjának biztonságossága és tolerálhatósága (C. RÉSZ)
Időkeret: Több adag nátrium-nitrit inhalációs oldat 10 perc alatt, összesen 4 adag
|
Az AIR001 többszöri dózisának biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése PAH-ban szenvedő betegek steady-state háttér PAH gyógyszereivel kombinálva.
|
Több adag nátrium-nitrit inhalációs oldat 10 perc alatt, összesen 4 adag
|
|
Egészséges alanyoknak három különböző porlasztóval beadott egyszeri AIR001 adagok biztonságossága és tolerálhatósága (D. RÉSZ)
Időkeret: Több adag nátrium-nitrit inhalációs oldat 10 perc alatt, összesen 4 adag
|
Az AIR001 egyszeri adagjai biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése, randomizált módon, mindhárom különböző porlasztóval egészséges önkéntesekben.
|
Több adag nátrium-nitrit inhalációs oldat 10 perc alatt, összesen 4 adag
|
|
Kompozit PK plazma-nitrithez és -nitráthoz (C. rész)
Időkeret: az AIR001 első adagját követően az 1. napon és az utolsó adagot a 2. napon
|
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F és Vz/F.
|
az AIR001 első adagját követően az 1. napon és az utolsó adagot a 2. napon
|
|
Kompozit PK plazma-nitrithez és -nitráthoz (D. rész)
Időkeret: minden egyes AIR001 adagot három különböző porlasztóval követve
|
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F és Vz/F.
|
minden egyes AIR001 adagot három különböző porlasztóval követve
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Azra Hussaini, MD, PAREXEL International - Baltimore
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- AIR001-CS04
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .