Sicherheit, Verträglichkeit und PK-Parameter der Natriumnitrit-Inhalationslösung bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

• Sie müssen über die Art der Studie informiert sein und in der Lage sein, diese zu verstehen und eine schriftliche, informierte und freiwillige Einwilligung erteilt zu haben
• Sie müssen gesunde Männer oder Frauen jeglicher Rasse sein, mindestens 18 Jahre alt sein oder das gesetzliche Schutzalter (je nachdem, welches höher ist) erreicht haben und zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments (oder Sildenafil) weniger als 56 Jahre alt sein.
• Sie haben einen Body-Mass-Index (BMI) >=18,0 und <32,0 kg/m2 und wiegen mindestens 50 kg
• Seien Sie in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand ohne klinisch relevante Anomalien, basierend auf der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung, den klinischen Laboruntersuchungen (Hämatologie, klinische Chemie, Urinanalyse, Methämoglobin) und dem 12-Kanal-EKG, die nach Ansicht des Prüfarztes das Subjekt beeinträchtigen würden Sicherheit
• Stimmen Sie der Einhaltung der Studienverfahren und -beschränkungen zu

Ausschlusskriterien:

• Jede Krankheit oder jeder Zustand, der die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen könnte, oder eine klinisch bedeutsame kardiovaskuläre, okuläre, hämatologische, renale, hepatische, pulmonale, endokrine, gastrointestinale, immunologische, dermatologische, neurologische oder psychiatrische Erkrankung
• Klinisch bedeutsame Erkrankung (einschließlich Infektion der unteren Atemwege) oder klinisch bedeutsame Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments (oder Sildenafil)
• Verwendung von kommerziell erhältlichen Mundwässern oder Mundspülungen mit anderen Mitteln als Leitungswasser sowie Zungenbürsten oder -schaben vom Screening bis zum Abschluss der Studie
• Derzeit Raucher oder Raucher in der Vergangenheit (mehr als 10 Packungsjahre)
• Vorgeschichte von Asthma bronchiale oder Schlafapnoe
• Hinweise auf eine restriktive oder obstruktive Lungenerkrankung (forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde (FEV1)/forcierte Vitalkapazität (FVC) <70 %, FEV1 <70 % vorhergesagt und/oder FVC <70 % vorhergesagt)
• Familiengeschichte der primären PH
• Vorgeschichte einer Lungenembolie
• Hinweise auf Hypertonie oder Hypotonie in Rückenlage (systolischer Blutdruck > 180 mmHg oder <90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg oder <50 mmHg) vor der Einnahme [HINWEIS: Blutdruckmessungen können zweimal im Abstand von mindestens 10 Minuten wiederholt werden]
• Orthostatische Hypotonie ist definiert als ein Abfall des systolischen Blutdrucks um >=20 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks um >=10 mmHg beim Screening oder bei der Vordosierung oder die Entwicklung erheblicher Haltungssymptome (Schwindel, Benommenheit, Vertigo) beim Übergang von der Rückenlage in die Stehposition
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte einer angeborenen oder erworbenen Methämoglobinämie
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte eines RBC-CYP-B5-Reduktase-Mangels
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte oder Hinweise auf eine Hämoglobinopathie
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit oder allergische Reaktion auf Natriumnitrit, Natriumnitrat oder Saccharin
• Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) oder Kontraindikation für die Einnahme von Methylenblau
• Überempfindlichkeit oder idiosynkratische Reaktion auf Medikamente aus mehreren Medikamentenklassen in der Vorgeschichte
• Wenn weiblich, schwanger ist oder stillt oder vor der Einnahme ein positives Schwangerschaftstestergebnis vorliegt

• Wenn eine sexuell aktive Frau nicht chirurgisch steril (definiert als Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder Tubenligatur mindestens 6 Monate vor dem Screening) oder postmenopausal (definiert als Amenorrhoe in den letzten 2 Jahren, wenn <50 Jahre) ist Alter oder für das letzte 1 Jahr, wenn <= 50 Jahre oder, wenn Sie eine Hormonersatztherapie [HRT] erhalten, dokumentiertes follikelstimulierendes Hormon [FSH] > 30 IU/L vor Beginn der HRT) oder nicht mit der Anwendung von zwei wirksamen Methoden einverstanden ist Kontinuierliche und bestimmungsgemäße Empfängnisverhütung vom Screening bis mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Probanden müssen eine Barrieremethode (Zwerchfell mit intravaginalem Spermizid, Gebärmutterhalskappe mit intravaginalem Spermizid oder Partner, der Kondome plus Verwendung von intravaginalem Spermizid verwendet) in Kombination mit mindestens einer der folgenden Verhütungsmethoden anwenden:

  1. systemisches hormonelles Kontrazeptivum (oral, Implantat, Injektion oder Pflaster)
  2. Intrauterinpessar
  3. oder männlicher Partner, der sich mindestens 6 Monate vor dem Screening einer Vasektomie unterzogen hat.
• Sofern nicht vom Sponsor genehmigt, chronische Einnahme jeglicher systemischer Medikamente (mit Ausnahme systemischer hormoneller Kontrazeptiva und Vitamine, die in Standarddosen von Nahrungsergänzungsmitteln eingenommen werden); Anwendung einer medikamentösen Therapie (einschließlich pflanzlicher Präparate, z. B. Johanniskraut), von der bekannt ist, dass sie den Arzneimittelstoffwechsel in der Leber induziert oder hemmt, innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (oder Sildenafil); Verwendung verschreibungspflichtiger Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments (oder Sildenafil) oder rezeptfreier (OTC) Produkte (einschließlich Naturprodukte, Vitamine) innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments (oder Sildenafil). Ausnahmsweise sind topische Produkte ohne systemische Absorption zulässig. (HINWEIS: Insbesondere ist die Verwendung von PDE-5-Hemmern [z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil] verboten.)
• Aktuelle Vorgeschichte oder Hinweise auf Drogenmissbrauch, Vorgeschichte regelmäßiger Alkoholkonsum von mehr als 21 Getränken/Woche bei Männern und 14 Getränken/Woche bei Frauen (1 Getränk = 5 Unzen [150 ml] Wein oder 12 Unzen [360 ml] Bier oder 1,5 Unzen [45 ml] Schnaps) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder ein positives Screening auf Missbrauchssubstanzen oder Alkohol beim Screening oder vor der Einnahme
• Positives Screening auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Antikörper oder HIV-Antikörper
• Erhalt eines Prüfprodukts oder -geräts oder Teilnahme an einer Arzneimittelforschungsstudie innerhalb eines Zeitraums von 30 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Sildenafil)
• Blutverlust oder Blutspende von >550 ml innerhalb von 90 Tagen oder Plasmaspende >500 ml innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments (oder Sildenafil)
• Jede Nahrungsmittelallergie, -unverträglichkeit, -einschränkung oder spezielle Diät, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an dieser Studie ausschließen sollte

Nur Teil B:

• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit oder allergische Reaktion auf Sildenafil oder andere Therapeutika mit ähnlicher chemischer Struktur oder einen der Bestandteile von Revatio®-Tabletten
• Jeder medizinische Zustand, der eine Kontraindikation oder ein Risiko für die Einnahme von Sildenafil darstellt, einschließlich einer Vorgeschichte erblicher degenerativer Netzhauterkrankungen wie Retinitis pigmentosa
• Einnahme von Grapefruit oder Grapefruitsaft innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung von Sildenafil