Sikkerhed, tolerabilitet og PK-parametre for natriumnitrit-inhalationsopløsning hos raske forsøgspersoner
En fase 1, placebokontrolleret, blindet, multiple dosis-eskaleringsundersøgelse af AIR001 (natriumnitrit-inhalationsopløsning) hos raske forsøgspersoner, en vurdering af tolerabiliteten i kombination med oral sildenafil og en åben undersøgelse af multipeldosis AIR001 hos patienter med lungesygdomme Arteriel hypertension
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Pulmonal hypertension (PH) er en stigning i blodtrykket (BP) i de små lungekar, arterier, vener eller kapillærer, der resulterer i progressive stigninger i højre ventrikulær afterload, hvilket ofte fører til højre ventrikelsvigt og død. Pulmonal hypertension kan skyldes en lang række patologier, herunder arterielle ætiologier, venøs, kronisk hypoxi-relaterede, tromboemboliske og andre forskellige ætiologier. I den nylige Dana Point-klassificering blev pulmonal arteriel hypertension (PAH) klassificeret som gruppe 1. I gruppe 1 PAH er den patologiske læsion lokaliseret til de små muskulære pulmonale arterier, hvilket resulterer i luminal indsnævring og modstand mod blodgennemstrømning. Gruppe 1 PAH omfatter idiopatisk eller sporadisk PAH og arvelig PAH, som omfatter dem med en familiehistorie med PAH. Associeret PAH omfatter sygdom forbundet med bindevævssygdom såvel som PAH forbundet med medfødt systemisk til pulmonal shunt, portal hypertension og human immundefektvirus (HIV) infektion. Lægemiddel- og toksininduceret PAH er også i gruppe 1. Ubehandlet har patienter med PAH en gennemsnitlig levealder på 3 år, som falder til ca. 1 år, hvis højre hjertesvigt er til stede.
Inhaleret nitrogenoxid (NO) er en potent akut vasodilator. Dens akutte administration resulterer i forbedret hæmodynamik hos de 10 til 15 % af patienter med PAH, som udviser akut vasoreaktivitet. Imidlertid er anvendeligheden af NO til kronisk terapi begrænset af behovet for kontinuerlig inhalation. Hos patienter, som udviser vasoreaktivitet under en akut belastning med inhaleret NO eller en prostanoid belastning, har behandling med calciumkanalblokkere vist sig at resultere i forbedrede symptomer og overlevelse. Hos patienter, som ikke udviser et akut vasodilatorrespons, omfatter tilgængelige behandlinger for PAH prostanoider, endotelinreceptorantagonister (ERA) og phosphodiesterase type-5 (PDE-5) hæmmere. Indgivelsesvejen og -hyppigheden af prostanoiderne, levertoksiciteten af ERA'erne og bekymringer om den vedvarende effekt af både ERA'erne og PDE-5-hæmmere tyder på, at mange patienter med PAH kan drage fordel af en effektiv behandling, der giver nem administration og en gunstig toksicitetsprofil.
Aires Pharmaceuticals, Inc. er ved at udvikle et nyt lægemiddel, AIR001, til behandling af PAH. Den aktive ingrediens i AIR001 er natriumnitrit, formuleret i en bufret, pH-justeret opløsning til forstøvning. Prækliniske data tyder på, at under de hypoxiske, acidotiske tilstande, der er til stede i den pulmonale hypertensive lunge, tjener inhaleret natriumnitrit som en vedvarende frigivelseskilde for NO, som vil fungere som en akut pulmonal vasodilator. Fordi nedsatte niveauer af NO har vist sig at stimulere vaskulær remodellering, postuleres den øgede NO som følge af nitrit-inhalation desuden at svække eller vende den pulmonale arterielle ombygningsproces, hvilket resulterer i både symptomatisk forbedring og pulmonal hæmodynamisk forbedring hos patienter med PAH.
Prækliniske eksperimenter har vist, at AIR001 ad oral, IV og inhalationsvej er effektiv til behandling af PAH induceret af hypoxi eller monocrotalin, når det administreres så sjældent som én gang om ugen i doser, der genererer plasmakoncentrationer på ca. 1 til 10 uM og derover. Mens den præcise mekanisme, hvorved AIR001 udøver anti-hypertensive virkninger i PAH-modeller, mangler at blive belyst, er det blevet påvist, at nitrit i sig selv metaboliseres til NO hos dyr og mennesker.
Enkeltdoser af AIR001 har vist sig at være veltolereret hos mennesker ved dosisniveauer, der genererer maksimale plasmakoncentrationer (Cmax) inden for målområdet fastsat i prækliniske modeller, og der er ikke identificeret sikkerhedsproblemer. AIR001 reducerede PH induceret af hypoxisk gasinhalation hos raske frivillige ved doser, der er godt tolereret. Prækliniske og kliniske data understøtter yderligere klinisk undersøgelse af inhaleret AIR001 til behandling af PAH. Inden man går videre til studier med patienter med PAH, vil sikkerheden og tolerabiliteten af administration af flere doser af AIR001 blive evalueret i del A af det aktuelle studie.
PDE-5-hæmmeren, sildenafil, er godkendt til brug hos patienter med PAH og anvendes almindeligvis i den indledende behandling af PAH. AIR001 omdannes til NO, hvilket øger cGMP-afhængig vasodilatation. Fordi PDE-5-hæmmere forhindrer katabolismen af cGMP af phosphodiesterase, er det muligt, at der kan observeres en overdreven lægemiddeleffekt, når AIR001 administreres til patienter, der behandles med sildenafil. Derfor vil kombinationssikkerhed og tolerabilitet (især ortostatiske effekter) af eskalerende enkeltdoser af AIR001 også blive evalueret i kombination med steady-state sildenafil i del B af undersøgelsen.
En kohorte af patienter med tidligere diagnosticeret PAH på stabil baggrundsterapi vil blive vurderet for sikkerhed og tolerabilitet af flere doser af AIR001 i del C af undersøgelsen.
Del D af undersøgelsen vil vurdere PK, sikkerhed og tolerabilitet af enkeltdosis AIR001 med hver af tre forskellige forstøvere i et randomiseret crossover-design.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21225
- PAREXEL International Early Phase Clinical Unit - Baltimore
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Bliv informeret om undersøgelsens art og er i stand til at forstå og har givet skriftligt informeret frivilligt samtykke
- Være sunde mænd eller kvinder, uanset race, mindst 18 år eller den lovlige lavalder (alt efter hvad der er højest) og under 56 år på tidspunktet for den første dosis af undersøgelseslægemidlet (eller sildenafil)
- Har et kropsmasseindeks (BMI) >=18,0 og <32,0 kg/m2 og vejer mindst 50 kg
- Være ved et godt generelt helbred uden klinisk relevante abnormiteter baseret på sygehistorien, fysisk undersøgelse, kliniske laboratorieevalueringer (hæmatologi, klinisk kemi, urinanalyse, methæmoglobin) og 12-aflednings-EKG, som efter investigatorens mening ville påvirke forsøgspersonen sikkerhed
- Accepter at overholde undersøgelsesprocedurerne og begrænsningerne
Ekskluderingskriterier:
- Enhver sygdom eller tilstand, der kan påvirke lægemiddelabsorption, metabolisme eller udskillelse, eller klinisk signifikant kardiovaskulær, okulær, hæmatologisk, nyre-, lever-, pulmonal, endokrin, gastrointestinal, immunologisk, dermatologisk, neurologisk eller psykiatrisk sygdom
- Klinisk signifikant sygdom (inklusive nedre luftvejsinfektion) eller klinisk signifikant kirurgi inden for 4 uger før administration af undersøgelseslægemidlet (eller sildenafil)
- Brug af kommercielt markedsført mundskyl eller mundskylning med andre midler end postevand samt tungebørstning eller -skrabning fra screening og fremefter gennem færdiggørelse af undersøgelsen
- I øjeblikket ryger eller har en tidligere rygning (på >10 pakkeår)
- Anamnese med bronkial astma eller søvnapnø
- Bevis på restriktiv eller obstruktiv lungesygdom (Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1)/Forced Vital Capacity (FVC) <70%, FEV1 <70% predicted, and/eller FVC <70% predicted)
- Familiehistorie af primær PH
- Historie om lungeemboli
- Tegn på liggende hypertension eller hypotension (systolisk BP >180 mmHg eller <90 mmHg og/eller diastolisk BP> 100 mmHg eller <50 mmHg) før dosis [BEMÆRK: BP-målinger kan gentages to gange med mindst 10 minutters mellemrum]
- Ortostatisk hypotension defineret som et fald i systolisk BP med >=20 mmHg eller diastolisk BP på >=10 mmHg ved screening eller foruddosis eller udvikling af signifikante posturale symptomer (svimmelhed, svimmelhed, svimmelhed), når man går fra liggende til stående stilling
- Personlig eller familiehistorie med medfødt eller erhvervet methæmoglobinæmi
- Personlig eller familiehistorie med RBC CYP B5 reduktasemangel
- Personlig eller familiehistorie eller tegn på hæmoglobinopati
- Kendt eller mistænkt overfølsomhed eller allergisk reaktion over for natriumnitrit, natriumnitrat eller saccharin
- Glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel eller enhver kontraindikation for at modtage methylenblåt
- Anamnese med overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på lægemidler fra flere lægemiddelklasser
- Hvis kvinden, er gravid eller ammer, eller har et positivt graviditetstestresultat før dosis
Hvis en seksuelt aktiv kvinde ikke er kirurgisk steril (defineret som at have haft en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering mindst 6 måneder før screening) eller postmenopausal (defineret som amenoré i de sidste 2 år, hvis <50 år med alder eller inden for det seneste 1 år, hvis <=50 år eller, hvis i hormonsubstitutionsterapi [HRT], dokumenteret follikelstimulerende hormon [FSH] >30 IE/L før start af HRT), eller ikke accepterer at anvende to effektive metoder til prævention konsekvent og efter hensigten fra screening indtil mindst 4 uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Forsøgspersoner skal bruge en barrieremetode (mellemgulv med intravaginalt spermicid, cervikal hætte med intravaginalt spermicid eller partner, der bruger kondomer plus brug af intravaginalt spermicid) i kombination med mindst én af følgende præventionsmetoder:
- systemisk hormonprævention (oral, implantat, injektion eller plaster)
- intrauterin enhed
- eller mandlig partner, der har gennemgået en vasektomi mindst 6 måneder før screeningen.
- Medmindre det er godkendt af sponsoren, kronisk brug af systemisk medicin (med undtagelse af systemiske hormonelle præventionsmidler og vitaminer taget i standardtilskudsdoser); brug af en lægemiddelterapi (inklusive urtepræparater, f.eks. perikon), der vides at inducere eller hæmme hepatisk lægemiddelmetabolisme inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (eller sildenafil); brug af receptpligtig medicin inden for 14 dage før administration af undersøgelseslægemidlet (eller sildenafil) eller håndkøbsprodukter [OTC] (inklusive naturlige produkter, vitaminer) inden for 7 dage før administration af studielægemidlet (eller sildenafil). I undtagelsestilfælde vil topiske produkter uden systemisk absorption være tilladt. (BEMÆRK: brug af enhver PDE-5-hæmmer [f.eks. sildenafil, tadalafil, vardenafil] er især forbudt)
- Aktuel historie eller tegn på stofmisbrug, historie med regelmæssigt alkoholforbrug på over 21 drinks/uge for mænd og 14 drinks/uge for kvinder (1 drink = 5 ounces [150 ml] vin eller 12 ounces [360 mL] øl eller 1,5 ounces ounces [45 ml] hård spiritus) inden for 6 måneder efter screening eller en positiv screening for misbrugsstoffer eller alkohol ved screening eller før dosis
- Positiv screening for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C-antistof eller HIV-antistof
- Modtagelse af et forsøgsprodukt eller -udstyr eller deltagelse i et lægemiddelforskningsstudie inden for en periode på 30 dage (eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (sildenafil)
- Blodtab eller bloddonation på >550 ml inden for 90 dage eller plasmadonation >500 ml inden for 14 dage før administration af studielægemidlet (eller sildenafil)
- Enhver fødevareallergi, intolerance, begrænsning eller speciel diæt, der efter investigatorens mening bør udelukke forsøgspersonens deltagelse i denne undersøgelse
Kun del B:
- Kendt eller mistænkt overfølsomhed eller allergisk reaktion over for sildenafil eller andre lægemidler med lignende kemisk struktur eller nogen af komponenterne i Revatio® tabletter
- Enhver medicinsk tilstand, der udgør en kontraindikation eller risiko for at tage sildenafil, herunder en historie med arvelige degenerative retinale lidelser såsom retinitis pigmentosa
- Indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtjuice inden for 72 timer før administration af sildenafil
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Dobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Del A Multipel dosis
Stigende administration af flere doser (hver 8. time, [Q8H]) af AIR001 eller placebo i 16 på hinanden følgende doser
|
15 mg natriumnitrit inhalationsopløsning Q8H
90 mg natriumnitrit inhalationsopløsning Q8H
45 mg natriumnitrit inhalationsopløsning Q8H
120 mg natriumnitrit inhalationsopløsning eller placebo Q8H
|
|
Eksperimentel: Del B Enkeltdosis med sildenafil
Enkelte eskalerende doser af AIR001 eller placebo (Q8H, dag 4-6) administreret i kombination med steady-state sildenafil administration (Q8H, dag 1-6)
|
Flere orale doser på 20 mg sildenafil vil blive administreret åbent Q8H til en enkelt kohorte på otte forsøgspersoner på dag 1 til 6.
En enkelt dosis natriumnitrit inhalationsopløsning svarende til 25 % af den maksimalt tolererede dosis (MTD) identificeret i del A (eller placebo) vil blive administreret på dag 4, en enkelt dosis svarende til 50 % af MTD (eller placebo) vil administreres på dag 5, og en enkelt dosis svarende til 100 % af MTD (eller placebo) vil blive administreret på dag 6.
|
|
Eksperimentel: Del C, administration af AIR001 til patienter med PAH
Fire doser AIR001 vil blive administreret via forstøvning til patienter med PAH.
|
90 mg natriumnitrit inhalationsopløsning Q8H
|
|
Eksperimentel: Del D, enhed crossover undersøgelse
PK, sikkerhed og tolerabilitet af enkeltdoser af AIR001 administreret i en randomiseret rækkefølge med tre forskellige forstøvere.
|
90 mg natriumnitrit inhalationsopløsning Q8H
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhed og tolerabilitet ved stigende multiple doser AIR001 (del A)
Tidsramme: 16 doser administreret Q8H over 5 dage
|
For at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af stigende administration af flere doser (hver 8. time, [Q8H]) af AIR001 i 16 på hinanden følgende doser
|
16 doser administreret Q8H over 5 dage
|
|
Sikkerhed og tolerabilitet af enkelte eskalerende doser af AIR001 med sildenafil (del B)
Tidsramme: 20 mg sildenafil Q8H til dag 1-6, enkeltdosis natriumnitrit inhalationsopløsning over 10 min. dag 4-6
|
For at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af enkelt eskalerende doser af AIR001, når det administreres i kombination med steady-state sildenafil administration.
|
20 mg sildenafil Q8H til dag 1-6, enkeltdosis natriumnitrit inhalationsopløsning over 10 min. dag 4-6
|
|
Komposit PK til plasmanitrit og nitrat (del A)
Tidsramme: efter 1. dosis AIR001 på dag 1 og sidste dosis på dag 6
|
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F og Vz/F.
|
efter 1. dosis AIR001 på dag 1 og sidste dosis på dag 6
|
|
Sammensat PK til plasmanitrit og nitrat i nærvær af steady state sildenafil (del B)
Tidsramme: Efter den tredje dosis AIR001 på dag 5,6,7
|
: Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½,CL/F og Vz/F.
|
Efter den tredje dosis AIR001 på dag 5,6,7
|
|
Sikkerhed og tolerabilitet af flere doser af AIR001 administreret til patienter med PAH (DEL C)
Tidsramme: Flere doser af natriumnitrit inhalationsopløsning i løbet af 10 minutter for i alt 4 doser
|
At evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af multiple doser af AIR001, når det administreres i kombination med steady-state baggrunds-PAH-medicin til patienter med PAH.
|
Flere doser af natriumnitrit inhalationsopløsning i løbet af 10 minutter for i alt 4 doser
|
|
Sikkerhed og tolerabilitet af enkeltdoser af AIR001 administreret til raske forsøgspersoner med hver af tre forskellige forstøvere (DEL D)
Tidsramme: Flere doser af natriumnitrit inhalationsopløsning i løbet af 10 minutter for i alt 4 doser
|
At evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af enkeltdoser af AIR001, når det administreres på en randomiseret måde med hver af tre forskellige forstøvere til raske frivillige.
|
Flere doser af natriumnitrit inhalationsopløsning i løbet af 10 minutter for i alt 4 doser
|
|
Komposit PK til plasmanitrit og nitrat (del C)
Tidsramme: efter 1. dosis AIR001 på dag 1 og sidste dosis på dag 2
|
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F og Vz/F.
|
efter 1. dosis AIR001 på dag 1 og sidste dosis på dag 2
|
|
Komposit PK til plasmanitrit og nitrat (del D)
Tidsramme: efter hver dosis af AIR001 med tre forskellige forstøvere
|
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F og Vz/F.
|
efter hver dosis af AIR001 med tre forskellige forstøvere
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Azra Hussaini, MD, PAREXEL International - Baltimore
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- AIR001-CS04
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Pulmonal arteriel hypertension
-
Universitaire Ziekenhuizen KU LeuvenUniversity of Pittsburgh; Sheba Medical Center; Mount Sinai Hospital, Canada og andre samarbejdspartnereRekrutteringTwin Reversal Arterial Perfusion SyndromeSpanien, Tyskland, Israel, Belgien, Holland, Canada, Forenede Stater, Østrig, Frankrig, Italien, Det Forenede Kongerige
-
Nanfang Hospital, Southern Medical UniversityRekrutteringBevacizumab | Hepatecellular carcinoma | QL1706 | RALOX-HAIC (Hepatic Arterial Infusion Chemoterapi med Raltitrexed og Oxaliplatin) | Type VP3/4 Portalvene Tumor Trombose | Iparomlimab og Tuvonralimab-injektionKina
-
VIVUS LLCIkke rekrutterer endnuPulmonal arteriel hypertension | Pulmonal arteriel hypertension (PAH) (WHO Group 1 PH) | Pulmonal arteriel hypertension (PAH) | Pulmonal arteriel hypertension WHO gruppe I | Pulmonal arteriel hypertension PAH
-
Philipps University MarburgMSD Sharp & Dohme GmbH, GermanyIkke rekrutterer endnu
-
BayerAfsluttet
-
National Taiwan University Hospital Hsin-Chu BranchRekrutteringHypertension, essentiel | Hypertension, maskeretTaiwan
-
Franz Rischard, DOAcceleron Pharma, Inc., a wholly-owned subsidiary of Merck & Co., Inc...Ikke rekrutterer endnuPulmonal hypertension | Pulmonal arteriel hypertension (PAH)Forenede Stater
-
BackBeat Medical IncIkke rekrutterer endnuHypertension, systolisk | Hypertension (HTN) | Hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF)Georgien
-
Stanford UniversityNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI); University of MichiganIkke rekrutterer endnuPulmonal arteriel hypertension (PAH)Forenede Stater
-
University of Sao Paulo General HospitalRekrutteringPulmonal arteriel hypertension (PAH)Brasilien