건강한 피험자에서 아질산나트륨 흡입 용액의 안전성, 내약성 및 PK 매개변수
건강한 피험자를 대상으로 한 AIR001(아질산나트륨 흡입 용액)의 1상, 위약 대조, 맹검, 다중 용량 증량 연구, 경구용 실데나필과 병용 시 내약성 평가, 폐질환 환자에서 다중 용량 AIR001의 공개 라벨 연구 동맥 고혈압
연구 개요
상태
상세 설명
폐 고혈압(PH)은 작은 폐 혈관, 동맥, 정맥 또는 모세혈관의 혈압(BP)이 증가하여 우심실 후부하가 점진적으로 증가하여 종종 우심실 부전 및 사망을 초래합니다. 폐고혈압은 동맥 병인, 정맥, 만성 저산소증 관련, 혈전색전증 및 기타 잡다한 병인을 포함하는 다수의 병리로부터 발생할 수 있습니다. 최근 다나포인트 분류에서는 폐동맥고혈압(PAH)을 1군으로 분류했다. 그룹 1 PAH에서 병리학적 병변은 작은 근육 폐동맥에 국한되어 내강 협착 및 혈류 저항을 초래합니다. 그룹 1 PAH에는 특발성 또는 산발성 PAH와 유전성 PAH(PAH의 가족력이 있는 사람 포함)가 포함됩니다. 관련 PAH에는 결합 조직 질환과 관련된 질병뿐만 아니라 선천성 전신-폐 션트, 문맥 고혈압 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염과 관련된 PAH가 포함됩니다. 약물 및 독소 유발 PAH도 그룹 1에 속합니다. 치료를 받지 않은 PAH 환자의 평균 기대 수명은 3년이며 우심부전이 있는 경우 약 1년으로 감소합니다.
흡입된 산화질소(NO)는 강력한 급성 혈관확장제입니다. 그것의 급성 투여는 급성 혈관반응성을 나타내는 PAH 환자의 10-15%에서 향상된 혈류역학을 초래합니다. 그러나 만성 치료에 대한 NO의 유용성은 지속적인 흡입의 필요성으로 인해 제한됩니다. 흡입된 NO 또는 프로스타노이드 챌린지를 통한 급성 챌린지 동안 혈관 반응성을 보이는 환자에서 칼슘 채널 차단제 치료가 증상과 생존율을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 급성 혈관 확장제 반응을 나타내지 않는 환자의 경우 PAH에 사용할 수 있는 치료법에는 프로스타노이드, 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 및 PDE-5(phosphodiesterase type-5) 억제제가 있습니다. 그러나 프로스타노이드의 투여 경로 및 빈도, ERA의 간독성, ERA 및 PDE-5 억제제 모두의 지속적인 효능에 대한 우려는 많은 PAH 환자가 투여 용이성을 제공하는 효과적인 치료법의 혜택을 받을 수 있음을 시사합니다. 및 유리한 독성 프로파일.
Aires Pharmaceuticals, Inc.는 PAH 치료를 위한 새로운 치료제인 AIR001을 개발하고 있습니다. AIR001의 활성 성분은 아질산나트륨이며, 분무용 완충액, pH 조정 용액으로 제조되었습니다. 전임상 데이터는 폐고혈압 폐에 존재하는 저산소성, 산성 조건 하에서 흡입된 아질산나트륨이 급성 폐 혈관확장제로 작용할 NO의 지속 방출원 역할을 한다고 제안합니다. 또한, NO의 감소된 수준은 혈관 재형성을 자극하는 것으로 나타났기 때문에, 아질산염 흡입으로 인한 증가된 NO는 폐동맥 재형성 과정을 약화시키거나 역전시켜 PAH 환자의 증상 개선 및 폐 혈역학적 개선을 초래하는 것으로 가정됩니다.
전임상 실험에서 AIR001의 경구, IV 및 흡입 투여 경로는 저산소증 또는 모노크로탈린에 의해 유도된 PAH 치료에 효과적인 것으로 나타났습니다. AIR001이 PAH 모델에서 항고혈압 작용을 발휘하는 정확한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았지만, 아질산염 자체는 동물과 인간에서 NO로 대사되는 것으로 입증되었습니다.
AIR001의 단일 용량은 전임상 모델에서 설정된 목표 범위에서 최고 혈장 농도(Cmax)를 생성하는 용량 수준에서 사람에게 잘 허용되는 것으로 나타났으며 안전성 문제는 확인되지 않았습니다. AIR001은 건강한 지원자의 저산소 가스 흡입으로 유발된 PH를 내약성이 좋은 용량으로 감소시켰습니다. 전임상 및 임상 데이터는 PAH 치료를 위한 흡입형 AIR001의 추가 임상 조사를 지원합니다. PAH 환자에 대한 연구를 진행하기 전에 현재 연구의 파트 A에서 AIR001의 다회 투여의 안전성과 내약성을 평가할 것입니다.
PDE-5 억제제인 실데나필은 PAH 환자에게 사용하도록 승인되었으며 PAH의 초기 치료에 일반적으로 사용됩니다. AIR001은 NO로 전환되어 cGMP 의존성 혈관확장을 증가시킵니다. PDE-5 억제제는 포스포디에스테라제에 의한 cGMP의 이화작용을 방지하기 때문에 실데나필을 투여받는 환자에게 AIR001을 투여할 경우 과도한 약물효과가 관찰될 수 있다. 따라서 AIR001의 단일 용량 증량의 조합 안전성 및 내약성(특히 기립성 효과)도 연구의 파트 B에서 정상 상태 실데나필과 조합하여 평가될 것입니다.
안정적인 배경 요법에서 이전에 PAH로 진단된 환자 코호트는 연구 파트 C에서 AIR001의 다중 용량의 안전성 및 내약성에 대해 평가됩니다.
연구의 파트 D는 무작위 교차 설계에서 3개의 서로 다른 분무기 각각을 사용하여 단일 용량 AIR001의 PK, 안전성 및 내약성을 평가합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Baltimore, Maryland, 미국, 21225
- PAREXEL International Early Phase Clinical Unit - Baltimore
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 연구의 성격에 대한 정보를 받고 이해할 수 있으며 사전 서면 동의를 제공했습니다.
- 인종에 상관없이 건강한 남성 또는 여성이어야 하며, 연구 약물(또는 실데나필)의 첫 투여 시점에 최소 18세 또는 법적 동의 연령(둘 중 큰 쪽) 및 56세 미만이어야 합니다.
- 체질량 지수(BMI) >=18.0 및 <32.0kg/m2이고 체중이 50kg 이상이어야 합니다.
- 조사자의 의견에 따라 피험자에게 영향을 미칠 수 있는 병력, 신체 검사, 임상 실험실 평가(혈액학, 임상 화학, 소변 검사, 메트헤모글로빈) 및 12-유도 ECG를 기반으로 임상적으로 관련된 이상이 없는 양호한 일반 건강 상태여야 합니다. 안전
- 연구 절차 및 제한 사항 준수에 동의
제외 기준:
- 약물 흡수, 대사 또는 배설에 영향을 미칠 수 있는 질병 또는 상태 또는 임상적으로 유의한 심혈관, 눈, 혈액, 신장, 간, 폐, 내분비, 위장, 면역, 피부, 신경 또는 정신 질환
- 연구 약물(또는 실데나필) 투여 전 4주 이내에 임상적으로 중요한 질병(하기도 감염 포함) 또는 임상적으로 중요한 수술
- 스크리닝부터 연구 완료까지 혀 닦기 또는 긁기뿐만 아니라 수돗물 이외의 제제와 함께 상업적으로 시판되는 구강 세정제 또는 구강 린스 사용
- 현재 흡연자이거나 과거 흡연력이 있는 경우(10갑년 초과)
- 기관지 천식 또는 수면 무호흡증의 병력
- 제한성 또는 폐쇄성 폐 질환의 증거(1초간 강제 호기량(FEV1)/강제 폐활량(FVC) <70%, 예측 FEV1 <70% 및/또는 예측 FVC <70%)
- 기본 PH의 가족력
- 폐색전증의 역사
- 투여 전 누운 고혈압 또는 저혈압(수축기 혈압 >180mmHg 또는 <90mmHg 및/또는 확장기 혈압 > 100mmHg 또는 <50mmHg)의 증거 [참고: 혈압 측정은 최소 10분 간격으로 두 번 반복할 수 있음]
- 기립성 저혈압은 스크리닝 또는 투약 전 수축기 혈압 >=20 mmHg 또는 이완기 혈압 >=10 mmHg 또는 누운 자세에서 기립 자세로 이동할 때 유의한 자세 증상(현기증, 현기증, 현기증)의 발생으로 정의됩니다.
- 선천적 또는 후천적 메트헤모글로빈혈증의 개인 또는 가족력
- RBC CYP B5 환원 효소 결핍의 개인 또는 가족력
- 개인 또는 가족력 또는 헤모글로빈병증의 증거
- 아질산나트륨, 질산나트륨 또는 사카린에 대한 알려진 또는 의심되는 과민성 또는 알레르기 반응
- G6PD(포도당-6-인산 탈수소효소) 결핍 또는 메틸렌 블루 투여에 대한 금기
- 여러 약물 계열의 약물에 대한 과민성 또는 특이 반응의 병력
- 여성인 경우, 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 투여 전 임신 검사 결과 양성인 경우
성적으로 왕성한 여성이 외과적으로 불임이 아니거나(스크리닝 최소 6개월 전에 자궁 적출술, 양측 난소 절제술 또는 난관 결찰술을 받은 것으로 정의됨) 또는 폐경 후(생존 기간이 50년 미만인 경우 지난 2년 동안 무월경으로 정의됨) 연령 또는 지난 1년 동안 <=50세 또는 호르몬 대체 요법[HRT]을 받는 경우 문서화된 난포 자극 호르몬[FSH] >30 IU/L HRT 시작 전), 또는 두 가지 효과적인 방법을 사용하는 데 동의하지 않음 연구 약물의 마지막 투여 후 적어도 4주까지 스크리닝으로부터 의도된 대로 지속적으로 피임. 피험자는 다음 피임 방법 중 적어도 하나와 조합하여 장벽 방법(질내 살정제를 사용한 다이어프램, 질내 살정제를 사용한 자궁경부 캡 또는 콘돔과 질내 살정제 사용을 함께 사용하는 파트너)을 사용해야 합니다.
- 전신 호르몬 피임약(경구, 임플란트, 주사 또는 패치)
- 링
- 또는 스크리닝 최소 6개월 전에 정관 절제술을 받은 남성 파트너.
- 후원자가 승인하지 않는 한 전신 약물의 만성적 사용(전신 호르몬 피임약 및 비타민을 표준 보충 용량으로 복용하는 경우 제외) 연구 약물(또는 실데나필)의 첫 투여 전 30일 이내에 간 약물 대사를 유도하거나 억제하는 것으로 알려진 약물 요법(약초 제제, 예를 들어 세인트 존스 워트 포함)의 사용; 연구 약물(또는 실데나필) 투여 전 14일 이내에 처방약을 사용하거나 연구 약물(또는 실데나필) 투여 전 7일 이내에 처방전 없이 구입할 수 있는 [OTC] 제품(천연 제품, 비타민 포함). 예외적으로 전신 흡수가 없는 국소 제품은 허용됩니다. (참고: 특히 PDE-5 억제제[예: 실데나필, 타다라필, 바르데나필]의 사용은 금지됩니다.)
- 약물 남용의 현재 병력 또는 증거, 남성의 경우 주당 21잔, 여성의 경우 주당 14잔을 초과하는 규칙적인 알코올 소비 병력(1잔 = 와인 5온스[150mL] 또는 맥주 12온스[360mL] 또는 온스[45mL]의 독주) 스크리닝 또는 사전 투약 시 남용 물질 또는 알코올에 대한 양성 스크리닝 또는 양성 스크리닝 6개월 이내
- B형 간염 표면 항원(HBsAg), C형 간염 항체 또는 HIV 항체에 대한 양성 선별검사
- 연구 약물(실데나필)의 첫 번째 투여 전 30일(또는 약물의 5 반감기 중 더 긴 기간) 내에 연구 제품 또는 장치 수령 또는 약물 연구 참여
- 연구 약물(또는 실데나필) 투여 전 14일 이내에 >550mL의 혈액 손실 또는 헌혈 또는 혈장 기증 >500mL
- 조사자의 의견에 따라 피험자의 본 연구 참여를 배제해야 하는 모든 음식 알레르기, 과민증, 제한 또는 특수 식이
파트 B만 해당:
- 실데나필 또는 화학 구조가 유사한 다른 치료제 또는 Revatio® 정제의 구성 요소에 대한 알려진 또는 의심되는 과민성 또는 알레르기 반응
- 색소성 망막염과 같은 유전성 퇴행성 망막 질환의 병력을 포함하여 실데나필 복용에 대한 금기 또는 위험을 구성하는 모든 의학적 상태
- 실데나필 투여 전 72시간 이내에 자몽 또는 자몽 주스 섭취
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 파트 A 다중 투여
연속 16회 용량의 AIR001 또는 위약의 다중 용량 투여(8시간마다, [Q8H])
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15mg 아질산나트륨 흡입 용액 Q8H
90 mg 아질산나트륨 흡입 용액 Q8H
45mg 아질산나트륨 흡입 용액 Q8H
120 mg 아질산나트륨 흡입 용액 또는 위약 Q8H
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실험적: 파트 B 실데나필이 포함된 단일 용량
정상 상태 실데나필 투여(Q8H, 1-6일)와 함께 투여되는 AIR001 또는 위약(Q8H, 4-6일)의 단일 점증 용량
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20mg 실데나필의 다중 경구 용량은 1일부터 6일까지 8명의 피험자로 구성된 단일 코호트에게 공개 라벨 Q8H로 투여됩니다.
파트 A에서 확인된 최대 내약 용량(MTD)의 25%에 해당하는 아질산나트륨 흡입 용액(또는 위약)을 4일째에 투여하고, MTD(또는 위약)의 50%에 해당하는 단일 용량을 투여합니다. 5일째에 투여하고 MTD의 100%에 해당하는 단일 용량(또는 위약)을 6일째에 투여합니다.
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실험적: 파트 C, PAH 환자에게 AIR001 투여
PAH 환자에게 분무를 통해 AIR001의 4회 용량을 투여할 것입니다.
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90 mg 아질산나트륨 흡입 용액 Q8H
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실험적: 파트 D, 장치 교차 연구
3가지 다른 분무기로 무작위 순서로 투여된 AIR001 단일 용량의 PK, 안전성 및 내약성.
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90 mg 아질산나트륨 흡입 용액 Q8H
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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다회 용량 상승 AIR001의 안전성 및 내약성(파트 A)
기간: 5일 동안 Q8H로 16회 투여
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16회 연속 투여에 대한 AIR001의 증량 다회 투여(매 8시간, [Q8H])의 안전성 및 내약성 평가
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5일 동안 Q8H로 16회 투여
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실데나필과 함께 AIR001의 단일 점증 용량의 안전성 및 내약성(파트 B)
기간: 1-6일 동안 20mg 실데나필 Q8H, 4-6일 10분 동안 단일 용량의 아질산나트륨 흡입 용액
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항정 상태 실데나필 투여와 함께 투여할 때 AIR001의 단일 점증 용량의 안전성 및 내약성을 평가합니다.
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1-6일 동안 20mg 실데나필 Q8H, 4-6일 10분 동안 단일 용량의 아질산나트륨 흡입 용액
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혈장 아질산염 및 질산염용 복합 PK(A부)
기간: 1일차 AIR001 1차 투여 및 6일차 최종 투여 후
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Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F 및 Vz/F.
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1일차 AIR001 1차 투여 및 6일차 최종 투여 후
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정상 상태 실데나필(파트 B) 존재 시 혈장 아질산염 및 질산염에 대한 복합 PK
기간: 5,6,7일차에 세 번째 AIR001 투여 후
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: Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½,CL/F 및 Vz/F.
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5,6,7일차에 세 번째 AIR001 투여 후
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PAH 환자에게 투여된 AIR001의 다중 용량의 안전성 및 내약성(파트 C)
기간: 총 4회 용량에 대해 10분에 걸쳐 아질산나트륨 흡입 용액을 여러 번 투여
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PAH 환자에서 정상 상태 배경 PAH 약물과 함께 투여할 때 AIR001의 다중 용량의 안전성과 내약성을 평가합니다.
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총 4회 용량에 대해 10분에 걸쳐 아질산나트륨 흡입 용액을 여러 번 투여
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3개의 서로 다른 네뷸라이저 각각을 사용하여 건강한 피험자에게 투여된 AIR001의 단일 용량의 안전성 및 내약성(파트 D)
기간: 총 4회 용량에 대해 10분에 걸쳐 아질산나트륨 흡입 용액을 여러 번 투여
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건강한 지원자에게 각각 3개의 서로 다른 분무기로 무작위 방식으로 투여했을 때 단일 용량의 AIR001의 안전성과 내약성을 평가합니다.
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총 4회 용량에 대해 10분에 걸쳐 아질산나트륨 흡입 용액을 여러 번 투여
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혈장 아질산염 및 질산염용 복합 PK(파트 C)
기간: 1일차 AIR001 1차 투여 및 2일차 최종 투여 후
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Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F 및 Vz/F.
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1일차 AIR001 1차 투여 및 2일차 최종 투여 후
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혈장 아질산염 및 질산염용 복합 PK(파트 D)
기간: 3개의 서로 다른 분무기로 AIR001의 각 투여 후
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Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F 및 Vz/F.
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3개의 서로 다른 분무기로 AIR001의 각 투여 후
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Azra Hussaini, MD, PAREXEL International - Baltimore
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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폐동맥 고혈압에 대한 임상 시험
-
University Hospital, Strasbourg, France완전한
-
University of Colorado, Denver모병단심실 | 폐 혈관 저항 이상 | 대사체학 | 우수한 Cavo-Pulmonary 문합 | 엔도텔린미국