Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Sikkerhet, tolerabilitet og PK-parametre for natriumnitritt inhalasjonsløsning hos friske personer

8. november 2012 oppdatert av: Aires Pharmaceuticals, Inc.

En fase 1, placebokontrollert, blindet, flerdose-eskaleringsstudie av AIR001 (natriumnitritt-inhalasjonsløsning) hos friske personer, en vurdering av toleransen i kombinasjon med oral sildenafil, og en åpen studie av multippeldose AIR001 hos pasienter med lunge. Arteriell hypertensjon

Dette er en firedelt studie av sikkerheten, tolerabiliteten og PK-profilen til natriumnitritt inhalasjonsløsning (AIR001) av stigende multiple doser (del A) og av økende doser med steady-state sildenafil (del B) til friske menn og kvinner forsøkspersoner, samt vurdering av sikkerheten og toleransen av flere doser av AIR001 til pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (del C) med en enkeltdose PK-studie av AIR001 ved bruk av tre forskjellige forstøvere (del D).

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Pulmonal hypertensjon (PH) er en økning i blodtrykket (BP) i de små lungekarene, arteriene, venene eller kapillærene som resulterer i progressiv økning i høyre ventrikkel-etterbelastning, som ofte fører til høyre ventrikkelsvikt og død. Pulmonal hypertensjon kan skyldes en rekke patologier, inkludert arterielle etiologier, venøs, kronisk hypoksierelaterte, tromboemboliske og andre diverse etiologier. I den nylige Dana Point-klassifiseringen ble pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) klassifisert som gruppe 1. I gruppe 1 PAH er den patologiske lesjonen lokalisert til de små muskulære pulmonale arteriene, noe som resulterer i luminal innsnevring og motstand mot blodstrøm. Gruppe 1 PAH inkluderer idiopatisk eller sporadisk PAH og arvelig PAH som inkluderer de med en familiehistorie med PAH. Assosiert PAH inkluderer sykdom assosiert med bindevevssykdom så vel som PAH assosiert med medfødt systemisk til pulmonal shunt, portal hypertensjon og humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon. Legemiddel- og toksinindusert PAH er også i gruppe 1. Ubehandlet har pasienter med PAH en gjennomsnittlig levealder på 3 år, som går ned til ca. 1 år hvis høyre hjertesvikt er tilstede.

Inhalert nitrogenoksid (NO) er en potent akutt vasodilator. Akutt administrering resulterer i forbedret hemodynamikk hos 10 til 15 % av pasientene med PAH som viser akutt vasoreaktivitet. Imidlertid begrenses nytten av NO for kronisk terapi av behovet for kontinuerlig inhalasjon. Hos pasienter som viser vasoreaktivitet under en akutt utfordring med inhalert NO eller en prostanoidutfordring, har behandling med kalsiumkanalblokkere vist seg å resultere i forbedrede symptomer og overlevelse. Hos pasienter som ikke viser en akutt vasodilatorrespons, inkluderer tilgjengelige terapier for PAH prostanoider, endotelinreseptorantagonister (ERA) og fosfodiesterase type-5 (PDE-5) hemmere. Imidlertid antyder ruten og frekvensen for administrering av prostanoidene, levertoksisiteten til ERA-ene og bekymringer om den vedvarende effekten av både ERA-ene og PDE-5-hemmere at mange pasienter med PAH kan dra nytte av en effektiv terapi som gir enkel administrering. og en gunstig toksisitetsprofil.

Aires Pharmaceuticals, Inc. utvikler et nytt terapeutisk middel, AIR001, for behandling av PAH. Den aktive ingrediensen i AIR001 er natriumnitritt, formulert i en bufret, pH-justert løsning for nebulisering. Prekliniske data tyder på at under de hypoksiske, acidotiske tilstandene som er tilstede i den pulmonale hypertensive lungen, tjener inhalert natriumnitritt som en vedvarende frigivelseskilde for NO som vil fungere som en akutt pulmonal vasodilatator. I tillegg, fordi reduserte nivåer av NO har vist seg å stimulere vaskulær remodellering, postuleres den økte NO som følge av inhalasjon av nitritt å dempe eller reversere den pulmonale arterielle remodelleringsprosessen, noe som resulterer i både symptomatisk forbedring og pulmonal hemodynamisk forbedring hos pasienter med PAH.

Prekliniske eksperimenter har vist at AIR001 ved oral, IV og inhalasjonsveier er effektiv i behandling av PAH indusert av hypoksi eller monokrotalin når det administreres så sjelden som én gang i uken i doser som genererer plasmakonsentrasjoner på ca. 1 til 10 uM og over. Mens den nøyaktige mekanismen som AIR001 utøver antihypertensive virkninger på i PAH-modeller gjenstår å bli belyst, har nitritt i seg selv vist seg å bli metabolisert til NO hos dyr og mennesker.

Enkeltdoser av AIR001 har vist seg å være godt tolerert hos mennesker ved dosenivåer som genererer maksimale plasmakonsentrasjoner (Cmax) i målområdet fastsatt i prekliniske modeller, og ingen sikkerhetsproblemer er identifisert. AIR001 reduserte PH indusert av hypoksisk gassinhalasjon hos friske frivillige ved doser som tolereres godt. Prekliniske og kliniske data støtter videre klinisk undersøkelse av inhalert AIR001 for behandling av PAH. Før man går videre til studier på pasienter med PAH, vil sikkerheten og toleransen ved administrering av flere doser av AIR001 bli evaluert i del A av den nåværende studien.

PDE-5-hemmeren, sildenafil, er godkjent for bruk hos pasienter med PAH og brukes ofte i den første behandlingen for PAH. AIR001 omdannes til NO, noe som øker cGMP-avhengig vasodilatasjon. Fordi PDE-5-hemmere forhindrer katabolismen av cGMP av fosfodiesterase, er det mulig at en overdreven medikamenteffekt kan observeres når AIR001 administreres til pasienter som behandles med sildenafil. Derfor vil kombinasjonssikkerhet og tolerabilitet (spesielt ortostatiske effekter) av eskalerende enkeltdoser av AIR001 også bli evaluert i kombinasjon med steady-state sildenafil i del B av studien.

En kohort av pasienter med tidligere diagnostisert PAH på stabil bakgrunnsterapi vil bli vurdert for sikkerhet og toleranse for flere doser av AIR001 i del C av studien.

Del D av studien vil vurdere PK, sikkerhet og tolerabilitet av enkeltdose AIR001 med hver av tre forskjellige forstøvere i en randomisert crossover-design.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

42

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Forente stater, 21225
        • PAREXEL International Early Phase Clinical Unit - Baltimore

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 56 år (Voksen)

Tar imot friske frivillige

Ja

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Bli informert om studiens art og er i stand til å forstå og har gitt skriftlig informert frivillig samtykke
  • Vær sunne menn eller kvinner, uansett rase, minst 18 år eller den lovlige samtykkealderen (den som er høyest) og under 56 år på tidspunktet for den første dosen av studiemedikamentet (eller sildenafil)
  • Ha en kroppsmasseindeks (BMI) >=18,0 og <32,0 kg/m2 og vei minst 50 kg
  • Være i god generell helse uten klinisk relevante abnormiteter basert på sykehistorien, fysisk undersøkelse, kliniske laboratorieevalueringer (hematologi, klinisk kjemi, urinanalyse, methemoglobin) og 12-avlednings EKG som, etter etterforskerens mening, vil påvirke forsøkspersonen sikkerhet
  • Godta å overholde studieprosedyrene og restriksjonene

Ekskluderingskriterier:

  • Enhver sykdom eller tilstand som kan påvirke legemiddelabsorpsjon, metabolisme eller utskillelse, eller klinisk signifikant kardiovaskulær, okulær, hematologisk, nyre-, lever-, pulmonal, endokrin, gastrointestinal, immunologisk, dermatologisk, nevrologisk eller psykiatrisk sykdom
  • Klinisk signifikant sykdom (inkludert nedre luftveisinfeksjon) eller klinisk signifikant kirurgi innen 4 uker før administrering av studiemedisin (eller sildenafil)
  • Bruk av kommersielt markedsført munnvann eller munnskylling med andre midler enn vann fra springen, samt tungebørsting eller skraping fra screening og utover gjennom fullføring av studien
  • Er for tiden en røyker eller har en tidligere røykehistorie (på >10 pakkeår)
  • Historie med bronkial astma eller søvnapné
  • Bevis på restriktiv eller obstruktiv lungesykdom (Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1)/Forsert Vital Capacity (FVC) <70 %, FEV1 <70 % predikert og/eller FVC <70 % predikert)
  • Familiehistorie av primær PH
  • Historie om lungeemboli
  • Bevis på liggende hypertensjon eller hypotensjon (systolisk BP >180 mmHg eller <90 mmHg og/eller diastolisk BP> 100 mmHg eller <50 mmHg) før dose [MERK: BP-målinger kan gjentas to ganger, med minst 10 minutters mellomrom]
  • Ortostatisk hypotensjon definert som et fall i systolisk BP med >=20 mmHg eller diastolisk BP på >=10 mmHg ved screening eller forhåndsdosering eller utvikling av betydelige posturale symptomer (svimmelhet, svimmelhet, svimmelhet) når man går fra liggende til stående stilling
  • Personlig eller familiehistorie med medfødt eller ervervet methemoglobinemi
  • Personlig eller familiehistorie med RBC CYP B5 reduktasemangel
  • Personlig eller familiehistorie eller bevis på hemoglobinopati
  • Kjent eller mistenkt overfølsomhet eller allergisk reaksjon på natriumnitritt, natriumnitrat eller sakkarin
  • Glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel eller kontraindikasjoner for å få metylenblått
  • Anamnese med overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på legemidler fra flere legemiddelklasser
  • Hvis kvinne, er gravid eller ammer, eller har et positivt resultat av graviditetstest før dose

  • Hvis en seksuelt aktiv kvinne ikke er kirurgisk steril (definert som å ha hatt en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering minst 6 måneder før screening) eller postmenopausal (definert som amenoré de siste 2 årene hvis <50 år med alder eller siste 1 år hvis <=50 år eller, hvis på hormonsubstitusjonsterapi [HRT], dokumentert follikkelstimulerende hormon [FSH] >30 IE/L før oppstart av HRT), eller ikke godtar å bruke to effektive metoder for prevensjon konsekvent og etter hensikten fra screening til minst 4 uker etter siste dose av studiemedikamentet. Forsøkspersonene må bruke en barrieremetode (membran med intravaginal spermicid, cervical cap med intravaginal spermicid, eller partner som bruker kondom pluss bruk av intravaginal spermicid) i kombinasjon med minst én av følgende prevensjonsmetoder:

    1. systemisk hormonell prevensjon (oral, implantat, injeksjon eller plaster)
    2. intrauterin enhet
    3. eller mannlig partner som har gjennomgått en vasektomi minst 6 måneder før screening.
  • Med mindre godkjent av sponsoren, kronisk bruk av systemiske medisiner (med unntak av systemiske hormonelle prevensjonsmidler og vitaminer tatt i standard tilskuddsdoser); bruk av en medikamentell behandling (inkludert urtepreparater, f.eks. johannesurt) kjent for å indusere eller hemme hepatisk legemiddelmetabolisme innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet (eller sildenafil); bruk av reseptbelagte medisiner innen 14 dager før administrering av studiemedisin (eller sildenafil) eller reseptfrie [OTC]-produkter (inkludert naturlige produkter, vitaminer) innen 7 dager før administrering av studiemedisin (eller sildenafil). Med unntak vil aktuelle produkter uten systemisk absorpsjon være tillatt. (MERK: Spesielt bruk av PDE-5-hemmere [f.eks. sildenafil, tadalafil, vardenafil] er forbudt)
  • Nåværende historie eller bevis på narkotikamisbruk, historie med regelmessig alkoholforbruk over 21 drinker/uke for menn og 14 drinker/uke for kvinner (1 drink = 5 ounces [150 ml] vin eller 12 ounces [360 mL] øl eller 1,5 ounces unser [45 ml] brennevin) innen 6 måneder etter screening eller en positiv screening for misbruksstoffer eller alkohol ved screening eller forhåndsdose
  • Positiv skjerm for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), hepatitt C-antistoff eller HIV-antistoff
  • Mottak av et undersøkelsesprodukt eller -utstyr, eller deltakelse i en legemiddelforskningsstudie innen en periode på 30 dager (eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet (sildenafil)
  • Blodtap eller bloddonasjon på >550 ml innen 90 dager eller plasmadonasjon >500 ml innen 14 dager før administrering av studiemedisin (eller sildenafil)
  • Enhver matallergi, intoleranse, restriksjon eller spesiell diett som, etter etterforskerens mening, bør utelukke forsøkspersonens deltakelse i denne studien

Kun del B:

  • Kjent eller mistenkt overfølsomhet eller allergisk reaksjon på sildenafil eller andre terapeutiske midler med lignende kjemisk struktur eller noen av komponentene i Revatio® tabletter
  • Enhver medisinsk tilstand som utgjør en kontraindikasjon eller risiko for å ta sildenafil, inkludert en historie med arvelige degenerative retinale lidelser som retinitis pigmentosa
  • Svelging av grapefrukt eller grapefruktjuice innen 72 timer før administrering av sildenafil

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Dobbelt

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Del A Multippel dose
Stigende administrering av flere doser (hver 8. time, [Q8H]) av AIR001 eller placebo i 16 påfølgende doser
Legemiddel: 15 mg natriumnitritt inhalasjonsløsning
15 mg natriumnitritt inhalasjonsløsning Q8H
Legemiddel: 90 mg natriumnitritt inhalasjonsløsning
90 mg natriumnitritt inhalasjonsløsning Q8H
Legemiddel: 45 mg natriumnitritt inhalasjonsløsning
45 mg natriumnitritt inhalasjonsløsning Q8H
Legemiddel: 120 mg natriumnitritt inhalasjonsløsning
120 mg natriumnitritt inhalasjonsløsning eller placebo Q8H
Eksperimentell: Del B Enkeltdose med sildenafil
Eskalerende enkeltdoser av AIR001 eller placebo (Q8H, dag 4-6) administrert i kombinasjon med steady-state sildenafiladministrasjon (Q8H, dag 1-6)
Legemiddel: 25 % MTD natriumnitritt inhalasjonsløsning
Flere orale doser på 20 mg sildenafil vil bli administrert åpent Q8H til en enkelt kohort på åtte forsøkspersoner på dag 1 til 6. En enkeltdose av natriumnitritt inhalasjonsløsning lik 25 % av maksimal tolerert dose (MTD) identifisert i del A (eller placebo) vil bli administrert på dag 4, en enkeltdose lik 50 % av MTD (eller placebo) vil administreres på dag 5, og en enkeltdose lik 100 % av MTD (eller placebo) vil bli administrert på dag 6.
Eksperimentell: Del C, administrering av AIR001 til pasienter med PAH
Fire doser AIR001 vil bli administrert via nebulisering til pasienter med PAH.
Legemiddel: 90 mg natriumnitritt inhalasjonsløsning
90 mg natriumnitritt inhalasjonsløsning Q8H
Eksperimentell: Del D, enhet crossover-studie
PK, sikkerhet og toleranse for enkeltdoser av AIR001 administrert i en randomisert rekkefølge med tre forskjellige forstøvere.
Legemiddel: 90 mg natriumnitritt inhalasjonsløsning
90 mg natriumnitritt inhalasjonsløsning Q8H

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Sikkerhet og toleranse for stigende multippel dose AIR001 (del A)
Tidsramme: 16 doser administrert Q8H over 5 dager

For å evaluere sikkerheten og toleransen ved økende administrering av flere doser (hver 8. time, [Q8H]) av AIR001 i 16 påfølgende doser

  • Uønskede hendelser
  • 12 avlednings EKG
  • Vitale tegn (endring i liggende BP, pulsfrekvens og endring i ortostatisk BP)
  • Venøs methemoglobin
  • Spirometri
  • Perkutan metning av oksygen- og methemoglobinkonsentrasjoner
  • Plasma cGMP
16 doser administrert Q8H over 5 dager
Sikkerhet og tolerabilitet av enkelt eskalerende doser av AIR001 med sildenafil (del B)
Tidsramme: 20 mg sildenafil Q8H for dag 1-6, enkeltdose natriumnitritt inhalasjonsløsning over 10 min. Dager 4-6

For å evaluere sikkerheten og tolerabiliteten av eskalerende enkeltdoser av AIR001 når det administreres i kombinasjon med steady-state administrering av sildenafil.

  • Uønskede hendelser
  • 12 avlednings EKG
  • Vitale tegn (endring i liggende BP, pulsfrekvens og endring i ortostatisk BP)
  • Venøs methemoglobin
  • Spirometri
  • Perkutan metning av oksygen- og methemoglobinkonsentrasjoner
  • Plasma cGMP
20 mg sildenafil Q8H for dag 1-6, enkeltdose natriumnitritt inhalasjonsløsning over 10 min. Dager 4-6
Kompositt PK for plasmanitritt og nitrat (del A)
Tidsramme: etter første dose av AIR001 på dag 1 og siste dose på dag 6
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F og Vz/F.
etter første dose av AIR001 på dag 1 og siste dose på dag 6
Sammensatt PK for plasmanitritt og nitrat i nærvær av steady state sildenafil (del B)
Tidsramme: Etter den tredje dosen av AIR001 på dag 5,6,7
: Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½,CL/F og Vz/F.
Etter den tredje dosen av AIR001 på dag 5,6,7
Sikkerhet og toleranse for flere doser av AIR001 administrert til pasienter med PAH (DEL C)
Tidsramme: Flere doser av natriumnitritt inhalasjonsløsning over 10 minutter for totalt 4 doser

For å evaluere sikkerheten og toleransen til flere doser av AIR001 når det administreres i kombinasjon med steady-state bakgrunns-PAH-medisiner hos pasienter med PAH.

  • Uønskede hendelser
  • 12 avlednings EKG
  • Vitale tegn (endring i liggende BP, pulsfrekvens og endring i ortostatisk BP)
  • Venøs methemoglobin
  • Spirometri
  • Perkutan metning av oksygen- og methemoglobinkonsentrasjoner
Flere doser av natriumnitritt inhalasjonsløsning over 10 minutter for totalt 4 doser
Sikkerhet og toleranse for enkeltdoser av AIR001 administrert til friske personer med hver av tre forskjellige forstøvere (DEL D)
Tidsramme: Flere doser av natriumnitritt inhalasjonsløsning over 10 minutter for totalt 4 doser

For å evaluere sikkerheten og toleransen til enkeltdoser av AIR001 når det administreres på en randomisert måte med hver av tre forskjellige forstøvere hos friske frivillige.

  • Uønskede hendelser
  • 12 avlednings EKG
  • Vitale tegn (endring i liggende BP, pulsfrekvens og endring i ortostatisk BP)
  • Venøs methemoglobin
  • Spirometri
  • Perkutan metning av oksygen- og methemoglobinkonsentrasjoner
Flere doser av natriumnitritt inhalasjonsløsning over 10 minutter for totalt 4 doser
Kompositt PK for plasmanitritt og nitrat (del C)
Tidsramme: etter første dose av AIR001 på dag 1 og siste dose på dag 2
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F og Vz/F.
etter første dose av AIR001 på dag 1 og siste dose på dag 2
Kompositt PK for plasmanitritt og nitrat (del D)
Tidsramme: etter hver dose av AIR001 med tre forskjellige forstøvere
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F og Vz/F.
etter hver dose av AIR001 med tre forskjellige forstøvere

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Aires Pharmaceuticals, Inc.

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Azra Hussaini, MD, PAREXEL International - Baltimore

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. juli 2011

Primær fullføring (Faktiske)

1. januar 2012

Studiet fullført (Faktiske)

1. januar 2012

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

1. august 2011

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

3. august 2011

Først lagt ut (Anslag)

4. august 2011

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Anslag)

9. november 2012

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

8. november 2012

Sist bekreftet

1. november 2012

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • AIR001-CS04

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Pulmonal arteriell hypertensjon

Kliniske studier på 15 mg natriumnitritt inhalasjonsløsning

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Colombia

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere