Bezpečnost, snášenlivost a PK parametry inhalačního roztoku dusitanu sodného u zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

• Být informován o povaze studie a je schopen porozumět a poskytl písemný informovaný dobrovolný souhlas
• Být zdraví muži nebo ženy jakékoli rasy, ve věku alespoň 18 let nebo v zákonném věku souhlasu (podle toho, co je vyšší) a ve věku méně než 56 let v době první dávky studovaného léku (nebo sildenafilu)
• Mít index tělesné hmotnosti (BMI) >=18,0 a <32,0 kg/m2 a vážit alespoň 50 kg
• Být v dobrém celkovém zdravotním stavu bez klinicky významných abnormalit na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, klinických laboratorních hodnocení (hematologie, klinická chemie, analýza moči, methemoglobin) a 12svodového EKG, které by podle názoru zkoušejícího ovlivnily subjekt bezpečnost
• Souhlasíte s dodržováním studijních postupů a omezení

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli onemocnění nebo stav, který by mohl ovlivnit absorpci, metabolismus nebo vylučování léku, nebo klinicky významné kardiovaskulární, oční, hematologické, ledvinové, jaterní, plicní, endokrinní, gastrointestinální, imunologické, dermatologické, neurologické nebo psychiatrické onemocnění
• Klinicky významné onemocnění (včetně infekce dolních cest dýchacích) nebo klinicky významný chirurgický zákrok během 4 týdnů před podáním studovaného léku (nebo sildenafilu)
• Použití jakékoli komerčně dostupné ústní vody nebo ústní vody s jinými látkami než vodou z vodovodu, stejně jako čištění jazyka nebo škrábání od screeningu až po dokončení studie
• V současné době kuřák nebo v minulosti kouřil (> 10 let balení)
• Průduškové astma nebo spánková apnoe v anamnéze
• Důkazy o restriktivním nebo obstrukčním onemocnění plic (Forced Expiratory Volume in 1 seconds (FEV1)/Forced Vital Capacity (FVC) <70%, FEV1 <70% předpokládané a/nebo FVC <70% předpokládané hodnoty)
• Rodinná anamnéza primární PH
• Historie plicní embolie
• Důkaz hypertenze nebo hypotenze vleže (systolický TK >180 mmHg nebo <90 mmHg a/nebo diastolický TK> 100 mmHg nebo <50 mmHg) před podáním dávky [POZNÁMKA: Měření TK lze opakovat dvakrát, s odstupem alespoň 10 minut]
• Ortostatická hypotenze definovaná jako pokles systolického TK o >=20 mmHg nebo diastolický TK >=10 mmHg při screeningu nebo před podáním dávky nebo rozvoj významných posturálních symptomů (závrať, točení hlavy, vertigo) při přechodu z lehu na zádech do stoje
• Osobní nebo rodinná anamnéza vrozené nebo získané methemoglobinémie
• Osobní nebo rodinná anamnéza nedostatku RBC CYP B5 reduktázy
• Osobní nebo rodinná anamnéza nebo jakýkoli důkaz hemoglobinopatie
• Známá nebo suspektní přecitlivělost nebo alergická reakce na dusitan sodný, dusičnan sodný nebo sacharin
• Nedostatek glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) nebo jakákoli kontraindikace podávání methylenové modři
• Anamnéza přecitlivělosti nebo idiosynkratické reakce na léky z více tříd léků
• Pokud je žena, je těhotná nebo kojí, nebo má pozitivní výsledek těhotenského testu před podáním dávky

• Pokud je sexuálně aktivní žena, není chirurgicky sterilní (definováno jako hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 měsíců před screeningem) nebo postmenopauzální (definovaná jako amenorea za poslední 2 roky, pokud je <50 let věku nebo za poslední 1 rok, pokud <=50 let nebo pokud jste na hormonální substituční léčbě [HRT], prokázali před zahájením HRT hormon stimulující folikuly [FSH] >30 IU/l), nebo nesouhlasí s použitím dvou účinných metod antikoncepce důsledně a podle plánu od screeningu až do alespoň 4 týdnů po poslední dávce studovaného léku. Subjekty musí používat bariérovou metodu (bránice s intravaginálním spermicidem, cervikální čepice s intravaginálním spermicidem nebo partner používající kondomy plus použití intravaginálního spermicidu) v kombinaci s alespoň jednou z následujících metod antikoncepce:

  1. systémová hormonální antikoncepce (perorální, implantát, injekce nebo náplast)
  2. nitroděložní tělísko
  3. nebo mužského partnera, který podstoupil vazektomii alespoň 6 měsíců před screeningem.
• Pokud není sponzorem schváleno, chronické užívání jakýchkoli systémových léků (s výjimkou systémové hormonální antikoncepce a vitamínů užívaných ve standardních dávkách doplňků); použití lékové terapie (včetně rostlinných přípravků, např. třezalka tečkovaná), o kterých je známo, že indukují nebo inhibují jaterní metabolismus léku během 30 dnů před první dávkou studovaného léku (nebo sildenafilu); užívání léků na předpis během 14 dnů před podáním studovaného léčiva (nebo sildenafilu) nebo volně prodejných [OTC] produktů (včetně přírodních produktů, vitamínů) během 7 dnů před podáním studovaného léčiva (nebo sildenafilu). Výjimečně budou povoleny topické přípravky bez systémové absorpce. (POZNÁMKA: zejména je zakázáno použití jakéhokoli inhibitoru PDE-5 [např. sildenafil, tadalafil, vardenafil])
• Současná historie nebo důkazy o zneužívání drog, historie pravidelné konzumace alkoholu přesahující 21 nápojů/týden u mužů a 14 nápojů/týden u žen (1 nápoj = 5 uncí [150 ml] vína nebo 12 uncí [360 ml] piva nebo 1,5 unce [45 ml] tvrdého alkoholu) do 6 měsíců od screeningu nebo pozitivního screeningu na návykové látky nebo alkohol při screeningu nebo před podáním dávky
• Pozitivní screening na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti hepatitidě C nebo protilátky proti HIV
• Obdržení hodnoceného produktu nebo zařízení nebo účast na výzkumné studii léčiva během období 30 dnů (nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva (sildenafilu)
• Ztráta krve nebo darování krve >550 ml během 90 dnů nebo darování plazmy >500 ml během 14 dnů před podáním studovaného léku (nebo sildenafilu)
• Jakákoli potravinová alergie, intolerance, omezení nebo speciální dieta, která by podle názoru výzkumníka měla bránit účasti subjektu v této studii

Pouze část B:

• Známá nebo suspektní přecitlivělost nebo alergická reakce na sildenafil nebo jiná terapeutika podobné chemické struktury nebo na kteroukoli složku tablet Revatio®
• Jakýkoli zdravotní stav, který představuje kontraindikaci nebo riziko užívání sildenafilu, včetně anamnézy dědičných degenerativních poruch sítnice, jako je retinitis pigmentosa
• Požití grapefruitu nebo grapefruitové šťávy do 72 hodin před podáním sildenafilu