Parámetros de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de la solución para inhalación de nitrito de sodio en sujetos sanos

Criterios de inclusión:

• Estar informado de la naturaleza del estudio y es capaz de comprender y ha dado su consentimiento voluntario informado por escrito.
• Ser hombres o mujeres sanos, de cualquier raza, mayores de 18 años o la edad legal de consentimiento (la que sea mayor) y menores de 56 años en el momento de la primera dosis del fármaco del estudio (o sildenafil)
• Tener un índice de masa corporal (IMC) >=18,0 y <32,0 kg/m2 y pesar al menos 50 kg
• Gozar de buena salud general sin anomalías clínicamente relevantes según la historia clínica, el examen físico, las evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, química clínica, análisis de orina, metahemoglobina) y el ECG de 12 derivaciones que, en opinión del investigador, afectarían al sujeto. seguridad
• Aceptar cumplir con los procedimientos y restricciones del estudio

Criterio de exclusión:

• Cualquier enfermedad o afección que pueda afectar la absorción, el metabolismo o la excreción de fármacos, o una enfermedad cardiovascular, ocular, hematológica, renal, hepática, pulmonar, endocrina, gastrointestinal, inmunológica, dermatológica, neurológica o psiquiátrica clínicamente significativa
• Enfermedad clínicamente significativa (incluida infección del tracto respiratorio inferior) o cirugía clínicamente significativa dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio (o sildenafilo)
• Uso de cualquier enjuague bucal o enjuague bucal comercializado comercialmente con agentes que no sean agua del grifo, así como cepillado o raspado de la lengua desde la selección en adelante hasta la finalización del estudio.
• Fumador actual o antecedentes de tabaquismo (>10 paquetes por año)
• Antecedentes de asma bronquial o apnea del sueño
• Evidencia de enfermedad pulmonar restrictiva u obstructiva (Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)/Capacidad vital forzada (FVC) <70 %, FEV1 <70 % previsto y/o FVC <70 % previsto)
• Antecedentes familiares de HP primaria
• Antecedentes de embolia pulmonar
• Evidencia de hipertensión o hipotensión en decúbito supino (PA sistólica >180 mmHg o <90 mmHg y/o PA diastólica > 100 mmHg o <50 mmHg) antes de la dosis [NOTA: las mediciones de PA se pueden repetir dos veces, con al menos 10 minutos de diferencia]
• Hipotensión ortostática definida como una caída de la PA sistólica de >= 20 mmHg o de la PA diastólica de >= 10 mmHg en la selección o antes de la dosis o el desarrollo de síntomas posturales significativos (mareos, aturdimiento, vértigo) al pasar de la posición supina a la de pie
• Antecedentes personales o familiares de metahemoglobinemia congénita o adquirida
• Antecedentes personales o familiares de deficiencia de RBC CYP B5 reductasa
• Antecedentes personales o familiares o cualquier evidencia de hemoglobinopatía.
• Hipersensibilidad conocida o sospechada o reacción alérgica al nitrito de sodio, nitrato de sodio o sacarina
• Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) o cualquier contraindicación para recibir azul de metileno
• Antecedentes de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica a fármacos de múltiples clases de fármacos
• Si es mujer, está embarazada o amamantando, o tiene un resultado positivo en la prueba de embarazo antes de la dosis

• Si una mujer sexualmente activa no es estéril quirúrgicamente (definida como haber tenido una histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas al menos 6 meses antes de la selección) o posmenopáusica (definida como amenorrea durante los últimos 2 años si <50 años de edad o durante el último año si <= 50 años o, si está en terapia de reemplazo hormonal [TRH], hormona estimulante del folículo [FSH] documentada >30 UI/L antes de comenzar la TRH), o no está de acuerdo en utilizar dos métodos efectivos de anticoncepción de forma constante y según lo previsto desde la selección hasta al menos 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos deben usar un método de barrera (diafragma con espermicida intravaginal, capuchón cervical con espermicida intravaginal o pareja que usa condones más el uso de espermicida intravaginal) en combinación con al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos:

  1. anticonceptivo hormonal sistémico (oral, implante, inyección o parche)
  2. dispositivo intrauterino
  3. o pareja masculina que se haya sometido a una vasectomía al menos 6 meses antes de la selección.
• A menos que lo apruebe el Patrocinador, el uso crónico de cualquier medicamento sistémico (con la excepción de los anticonceptivos hormonales sistémicos y las vitaminas que se toman en dosis estándar de suplemento); uso de una terapia farmacológica (incluidas las preparaciones a base de hierbas, por ejemplo, la hierba de San Juan) que se sabe que induce o inhibe el metabolismo hepático del fármaco dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (o sildenafilo); uso de medicamentos recetados dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio (o sildenafil) o productos de venta libre [OTC] (incluidos productos naturales, vitaminas) dentro de los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio (o sildenafil). Excepcionalmente se permitirán productos tópicos sin absorción sistémica. (NOTA: en particular, está prohibido el uso de cualquier inhibidor de la PDE-5 [p. ej., sildenafil, tadalafil, vardenafil])
• Historial actual o evidencia de abuso de drogas, historial de consumo regular de alcohol superior a 21 tragos/semana para hombres y 14 tragos/semana para mujeres (1 trago = 5 onzas [150 ml] de vino o 12 onzas [360 ml] de cerveza o 1.5 onzas [45 ml] de licor fuerte) dentro de los 6 meses posteriores a la prueba o una prueba positiva para sustancias de abuso o alcohol en la prueba o antes de la dosis
• Examen positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo contra la hepatitis C o el anticuerpo contra el VIH
• Recepción de un producto o dispositivo en investigación, o participación en un estudio de investigación de fármacos dentro de un período de 30 días (o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio (sildenafilo)
• Pérdida de sangre o donación de sangre > 550 ml en los 90 días o donación de plasma > 500 ml en los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio (o sildenafil)
• Cualquier alergia alimentaria, intolerancia, restricción o dieta especial que, en opinión del Investigador, deba impedir la participación del sujeto en este estudio.

Parte B solamente:

• Hipersensibilidad conocida o sospechada o reacción alérgica al sildenafil u otros productos terapéuticos de estructura química similar o cualquiera de los componentes de las tabletas Revatio®
• Cualquier condición médica que constituya una contraindicación o riesgo para tomar sildenafilo, incluidos antecedentes de trastornos retinales degenerativos hereditarios, como la retinosis pigmentaria.
• Ingestión de toronja o jugo de toronja dentro de las 72 horas anteriores a la administración de sildenafilo