Parâmetros de Segurança, Tolerabilidade e PK da Solução para Inalação de Nitrito de Sódio em Indivíduos Saudáveis
Um estudo de Fase 1, controlado por placebo, cego, de escalonamento de doses múltiplas de AIR001 (solução para inalação de nitrito de sódio) em indivíduos saudáveis, uma avaliação da tolerabilidade em combinação com sildenafil oral e um estudo aberto de doses múltiplas de AIR001 em pacientes com doença pulmonar Hipertensão arterial
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
- Medicamento: 15 mg solução para inalação de nitrito de sódio
- Medicamento: 90 mg solução para inalação de nitrito de sódio
- Medicamento: 45 mg solução para inalação de nitrito de sódio
- Medicamento: 120 mg solução para inalação de nitrito de sódio
- Medicamento: Solução para inalação de nitrito de sódio MTD a 25%
Descrição detalhada
A hipertensão pulmonar (HP) é um aumento da pressão arterial (PA) nos pequenos vasos, artérias, veias ou capilares pulmonares que resulta em aumentos progressivos da pós-carga do ventrículo direito, muitas vezes levando à insuficiência ventricular direita e à morte. A hipertensão pulmonar pode resultar de uma multiplicidade de patologias, incluindo etiologias arteriais, venosas, relacionadas à hipóxia crônica, tromboembólicas e outras etiologias diversas. Na recente Classificação de Dana Point, a hipertensão arterial pulmonar (HAP) foi classificada como Grupo 1. Na HAP do Grupo 1, a lesão patológica está localizada nas pequenas artérias musculares pulmonares, resultando em estreitamento luminal e resistência ao fluxo sanguíneo. A HAP do grupo 1 inclui HAP idiopática ou esporádica e HAP hereditária, que inclui aqueles com história familiar de HAP. A HAP associada inclui doença associada à doença do tecido conjuntivo, bem como HAP associada a shunts sistêmicos para pulmonares congênitos, hipertensão portal e infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). A HAP induzida por drogas e toxinas também está no Grupo 1. Não tratados, os pacientes com HAP têm uma expectativa de vida média de 3 anos, que diminui para aproximadamente 1 ano se houver insuficiência cardíaca direita.
O óxido nítrico (NO) inalado é um potente vasodilatador agudo. Sua administração aguda resulta em melhora hemodinâmica em 10 a 15% dos pacientes com HAP que demonstram vasorreatividade aguda. No entanto, a utilidade do NO para terapia crônica é limitada pela necessidade de inalação contínua. Em pacientes que demonstram vasorreatividade durante um desafio agudo com NO inalado ou um desafio prostanóide, a terapia com bloqueadores dos canais de cálcio demonstrou resultar em melhora dos sintomas e sobrevida. Em pacientes que não demonstram uma resposta vasodilatadora aguda, as terapias disponíveis para HAP incluem prostanóides, antagonistas do receptor de endotelina (ERA) e inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5). No entanto, a via e a frequência de administração dos prostanóides, a hepatotoxicidade dos ERAs e as preocupações sobre a eficácia sustentada dos ERAs e dos inibidores da PDE-5 sugerem que muitos pacientes com HAP poderiam se beneficiar de uma terapia eficaz que oferece facilidade de administração e um perfil de toxicidade favorável.
A Aires Pharmaceuticals, Inc. está desenvolvendo uma nova terapêutica, AIR001, para o tratamento da HAP. O ingrediente ativo do AIR001 é o nitrito de sódio, formulado em uma solução tamponada com pH ajustado para nebulização. Dados pré-clínicos sugerem que nas condições de hipóxia e acidose presentes no pulmão hipertenso pulmonar, o nitrito de sódio inalado serve como uma fonte de liberação sustentada de NO, que atuará como um vasodilatador pulmonar agudo. Além disso, como a diminuição dos níveis de NO estimula o remodelamento vascular, postula-se que o aumento do NO resultante da inalação de nitrito atenua ou reverte o processo de remodelamento da artéria pulmonar, resultando em melhora sintomática e hemodinâmica pulmonar em pacientes com HAP.
Experimentos pré-clínicos mostraram que o AIR001 pelas vias de administração oral, IV e por inalação é eficaz no tratamento de PAH induzida por hipóxia ou monocrotalina quando administrado com pouca frequência, como uma vez por semana em doses que geram concentrações plasmáticas de aproximadamente 1 a 10 uM e acima. Enquanto o mecanismo preciso pelo qual o AIR001 exerce ações anti-hipertensivas em modelos de HAP ainda precisa ser elucidado, o próprio nitrito demonstrou ser metabolizado em NO em animais e humanos.
Doses únicas de AIR001 demonstraram ser bem toleradas em humanos em níveis de dose que geram concentrações plasmáticas máximas (Cmax) na faixa alvo estabelecida em modelos pré-clínicos e nenhum problema de segurança foi identificado. AIR001 reduziu o PH induzido pela inalação de gás hipóxico em voluntários saudáveis em doses bem toleradas. Os dados pré-clínicos e clínicos dão suporte à investigação clínica adicional do AIR001 inalado para o tratamento da HAP. Antes de avançar para os estudos em pacientes com HAP, a segurança e a tolerabilidade da administração de doses múltiplas de AIR001 serão avaliadas na Parte A do estudo atual.
O inibidor da PDE-5, sildenafil, é aprovado para uso em pacientes com HAP e comumente usado no tratamento inicial para HAP. AIR001 é convertido em NO, o que aumenta a vasodilatação dependente de cGMP. Como os inibidores de PDE-5 impedem o catabolismo de cGMP pela fosfodiesterase, é possível que um efeito exagerado da droga possa ser observado quando AIR001 é administrado a pacientes em tratamento com sildenafil. Portanto, a segurança e tolerabilidade da combinação (em particular efeitos ortostáticos) de doses únicas crescentes de AIR001 também serão avaliadas em combinação com sildenafil em estado estacionário na Parte B do estudo.
Uma coorte de pacientes com HAP previamente diagnosticada em terapia de base estável será avaliada quanto à segurança e tolerabilidade de doses múltiplas de AIR001 na Parte C do estudo.
A parte D do estudo avaliará a farmacocinética, segurança e tolerabilidade de AIR001 de dose única com cada um dos três nebulizadores diferentes em um projeto cruzado aleatório.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21225
- PAREXEL International Early Phase Clinical Unit - Baltimore
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Ser informado sobre a natureza do estudo e ser capaz de entender e fornecer consentimento voluntário informado por escrito
- Ser homens ou mulheres saudáveis, de qualquer raça, com pelo menos 18 anos de idade ou a idade legal de consentimento (o que for maior) e menos de 56 anos de idade no momento da primeira dose do medicamento do estudo (ou sildenafil)
- Ter um índice de massa corporal (IMC) >=18,0 e <32,0 kg/m2 e pesar pelo menos 50 kg
- Estar em boa saúde geral sem anormalidades clinicamente relevantes com base no histórico médico, exame físico, avaliações laboratoriais clínicas (hematologia, química clínica, exame de urina, metemoglobina) e ECG de 12 derivações que, na opinião do investigador, afetariam o sujeito segurança
- Concordar em cumprir os procedimentos e restrições do estudo
Critério de exclusão:
- Qualquer doença ou condição que possa afetar a absorção, metabolismo ou excreção de drogas, ou doença cardiovascular, ocular, hematológica, renal, hepática, pulmonar, endócrina, gastrointestinal, imunológica, dermatológica, neurológica ou psiquiátrica clinicamente significativa
- Doença clinicamente significativa (incluindo infecção do trato respiratório inferior) ou cirurgia clinicamente significativa dentro de 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo (ou sildenafil)
- Uso de qualquer enxaguante bucal comercializado comercialmente com agentes que não sejam água da torneira, bem como escovação ou raspagem da língua desde a triagem até a conclusão do estudo
- Atualmente é fumante ou tem histórico de tabagismo (> 10 anos-maço)
- História de asma brônquica ou apnéia do sono
- Evidência de doença pulmonar restritiva ou obstrutiva (Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (FEV1)/Capacidade Vital Forçada (FVC) <70%, VEF1 <70% previsto e/ou CVF <70% previsto)
- História familiar de HP primária
- História de embolia pulmonar
- Evidência de hipertensão ou hipotensão supina (PA sistólica >180 mmHg ou <90 mmHg e/ou PA diastólica > 100 mmHg ou <50 mmHg) pré-dose [NOTA: as medições de PA podem ser repetidas duas vezes, com pelo menos 10 minutos de intervalo]
- Hipotensão ortostática definida como uma queda na PA sistólica em >=20 mmHg ou PA diastólica de >=10 mmHg na triagem ou pré-dose ou o desenvolvimento de sintomas posturais significativos (tontura, atordoamento, vertigem) ao passar da posição supina para a posição em pé
- História pessoal ou familiar de metemoglobinemia congênita ou adquirida
- Histórico pessoal ou familiar de deficiência de hemácias CYP B5 redutase
- História pessoal ou familiar ou qualquer evidência de hemoglobinopatia
- Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ou reação alérgica ao nitrito de sódio, nitrato de sódio ou sacarina
- Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) ou qualquer contraindicação para receber azul de metileno
- História de hipersensibilidade ou reação idiossincrática a drogas de várias classes de drogas
- Se for do sexo feminino, estiver grávida ou amamentando ou tiver um resultado positivo no teste de gravidez antes da dose
Se uma mulher sexualmente ativa não for cirurgicamente estéril (definida como histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária pelo menos 6 meses antes da triagem) ou pós-menopausa (definida como amenorréia nos últimos 2 anos se <50 anos de idade ou no último 1 ano se <= 50 anos ou, se em terapia de reposição hormonal [TRH], hormônio folículo estimulante documentado [FSH] > 30 UI/L antes de iniciar a TRH), ou não concorda em utilizar dois métodos eficazes de contracepção de forma consistente e conforme pretendido desde a triagem até pelo menos 4 semanas após a última dose do medicamento em estudo. Os indivíduos devem usar um método de barreira (diafragma com espermicida intravaginal, capuz cervical com espermicida intravaginal ou parceiro usando preservativos mais o uso de espermicida intravaginal) em combinação com pelo menos um dos seguintes métodos de contracepção:
- anticoncepcional hormonal sistêmico (oral, implante, injeção ou adesivo)
- dispositivo intrauterino
- ou parceiro do sexo masculino que foi submetido a uma vasectomia pelo menos 6 meses antes da triagem.
- A menos que aprovado pelo Patrocinador, uso crônico de qualquer medicamento sistêmico (com exceção de contraceptivos hormonais sistêmicos e vitaminas tomadas em doses de suplemento padrão); uso de uma terapia medicamentosa (incluindo preparações à base de ervas, por exemplo, erva de São João) conhecida por induzir ou inibir o metabolismo hepático da droga dentro de 30 dias antes da primeira dose da droga do estudo (ou sildenafil); uso de medicamentos prescritos dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo (ou sildenafil) ou produtos de venda livre [OTC] (incluindo produtos naturais, vitaminas) dentro de 7 dias antes da administração do medicamento do estudo (ou sildenafil). Excepcionalmente, serão permitidos produtos tópicos sem absorção sistêmica. (NOTA: em particular, o uso de qualquer inibidor PDE-5 [por exemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil] é proibido)
- História atual ou evidência de abuso de drogas, história de consumo regular de álcool superior a 21 drinques/semana para homens e 14 drinques/semana para mulheres (1 drinque = 5 onças [150 mL] de vinho ou 12 onças [360 mL] de cerveja ou 1,5 onças [45 mL] de bebidas destiladas) dentro de 6 meses após a triagem ou uma triagem positiva para substâncias de abuso ou álcool na triagem ou pré-dose
- Triagem positiva para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo da hepatite C ou anticorpo do HIV
- Recebimento de um produto ou dispositivo experimental ou participação em um estudo de pesquisa de medicamentos em um período de 30 dias (ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo (sildenafil)
- Perda de sangue ou doação de sangue > 550 mL em 90 dias ou doação de plasma > 500 mL em 14 dias antes da administração do medicamento do estudo (ou sildenafil)
- Qualquer alergia alimentar, intolerância, restrição ou dieta especial que, na opinião do Investigador, deva impedir a participação do sujeito neste estudo
Apenas Parte B:
- Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ou reação alérgica ao sildenafil ou a outros agentes terapêuticos de estrutura química semelhante ou a qualquer um dos componentes de Revatio® comprimidos
- Qualquer condição médica que constitua uma contraindicação ou risco para tomar sildenafil, incluindo uma história de doenças hereditárias degenerativas da retina, como retinite pigmentosa
- Ingestão de toranja ou sumo de toranja nas 72 horas anteriores à administração do sildenafil
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Parte A Dose Múltipla
Administração ascendente de múltiplas doses (a cada 8 horas, [Q8H]) de AIR001 ou placebo por 16 doses consecutivas
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15 mg solução para inalação de nitrito de sódio Q8H
90 mg solução para inalação de nitrito de sódio Q8H
45 mg solução para inalação de nitrito de sódio Q8H
120 mg solução para inalação de nitrito de sódio ou placebo Q8H
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Experimental: Parte B Dose Única com Sildenafil
Doses escalonadas únicas de AIR001 ou placebo (Q8H, Dias 4-6) administradas em combinação com administração de sildenafil em estado estacionário (Q8H, Dias 1-6)
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Doses orais múltiplas de 20 mg de sildenafil serão administradas Q8H aberta a uma única coorte de oito indivíduos nos dias 1 a 6.
Uma dose única de solução para inalação de nitrito de sódio igual a 25% da dose máxima tolerada (MTD) identificada na Parte A (ou placebo) será administrada no Dia 4, uma dose única igual a 50% da MTD (ou placebo) será ser administrado no dia 5, e uma dose única igual a 100% do MTD (ou placebo) será administrada no dia 6.
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Experimental: Parte C, administração de AIR001 a pacientes com HAP
Quatro doses de AIR001 serão administradas por nebulização a pacientes com HAP.
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90 mg solução para inalação de nitrito de sódio Q8H
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Experimental: Parte D, estudo de cruzamento de dispositivos
PK, segurança e tolerabilidade de doses únicas de AIR001 administradas em ordem aleatória com três nebulizadores diferentes.
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90 mg solução para inalação de nitrito de sódio Q8H
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Segurança e tolerabilidade de dose múltipla ascendente AIR001 (Parte A)
Prazo: 16 doses administradas Q8H durante 5 dias
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Avaliar a segurança e a tolerabilidade da administração ascendente de múltiplas doses (a cada 8 horas, [Q8H]) de AIR001 por 16 doses consecutivas
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16 doses administradas Q8H durante 5 dias
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Segurança e tolerabilidade de doses únicas crescentes de AIR001 com sildenafil (Parte B)
Prazo: 20 mg de sildenafil Q8H para os Dias 1-6, solução para inalação de nitrito de sódio em dose única durante 10 min Dias 4-6
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Avaliar a segurança e a tolerabilidade de doses únicas crescentes de AIR001 quando administradas em combinação com a administração de sildenafil em estado estacionário.
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20 mg de sildenafil Q8H para os Dias 1-6, solução para inalação de nitrito de sódio em dose única durante 10 min Dias 4-6
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PK Composto para Plasma Nitrito e Nitrato (Parte A)
Prazo: após a 1ª dose de AIR001 no Dia 1 e a dose final no Dia 6
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Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F e Vz/F.
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após a 1ª dose de AIR001 no Dia 1 e a dose final no Dia 6
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PK Composto para Nitrito e Nitrato Plasmático na presença de Sildenafil em estado estacionário (Parte B)
Prazo: Após a terceira dose de AIR001 no Dia 5,6,7
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: Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F e Vz/F.
|
Após a terceira dose de AIR001 no Dia 5,6,7
|
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Segurança e tolerabilidade de múltiplas doses de AIR001 administradas a pacientes com HAP (PARTE C)
Prazo: Doses múltiplas de solução para inalação de nitrito de sódio durante 10 minutos, totalizando 4 doses
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Avaliar a segurança e a tolerabilidade de doses múltiplas de AIR001 quando administrado em combinação com medicamentos para HAP de base em estado estacionário em pacientes com HAP.
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Doses múltiplas de solução para inalação de nitrito de sódio durante 10 minutos, totalizando 4 doses
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Segurança e tolerabilidade de doses únicas de AIR001 administradas a indivíduos saudáveis com cada um dos três nebulizadores diferentes (PARTE D)
Prazo: Doses múltiplas de solução para inalação de nitrito de sódio durante 10 minutos, totalizando 4 doses
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Avaliar a segurança e a tolerabilidade de doses únicas de AIR001 quando administradas de forma aleatória com cada um dos três nebulizadores diferentes em voluntários saudáveis.
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Doses múltiplas de solução para inalação de nitrito de sódio durante 10 minutos, totalizando 4 doses
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PK Composto para Nitrito e Nitrato de Plasma (Parte C)
Prazo: após a 1ª dose de AIR001 no Dia 1 e a dose final no Dia 2
|
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F e Vz/F.
|
após a 1ª dose de AIR001 no Dia 1 e a dose final no Dia 2
|
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PK Composto para Plasma Nitrito e Nitrato (Parte D)
Prazo: após cada dose de AIR001 com três nebulizadores diferentes
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Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F e Vz/F.
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após cada dose de AIR001 com três nebulizadores diferentes
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Azra Hussaini, MD, PAREXEL International - Baltimore
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- AIR001-CS04
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