Säkerhet, tolerabilitet och PK-parametrar för natriumnitrit-inhalationslösning hos friska försökspersoner
En fas 1, placebokontrollerad, förblindad, flerdosupptrappningsstudie av AIR001 (natriumnitrit-inhalationslösning) hos friska försökspersoner, en bedömning av tolerabiliteten i kombination med oral sildenafil och en öppen studie av multipeldos AIR001 hos patienter med lungsjukdom. Arteriell hypertoni
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Pulmonell hypertoni (PH) är en ökning av blodtrycket (BP) i de små lungkärlen, artärerna, venerna eller kapillärerna som resulterar i progressiv ökning av högerkammarefterbelastning, vilket ofta leder till högerkammarsvikt och död. Pulmonell hypertoni kan bero på en mängd patologier, inklusive arteriella etiologier, venös, kronisk hypoxirelaterade, tromboemboliska och andra diverse etiologier. I den senaste Dana Point Classification klassificerades pulmonell arteriell hypertension (PAH) som grupp 1. I grupp 1 PAH är den patologiska lesionen lokaliserad till de små muskulära lungartärerna, vilket resulterar i luminal förträngning och motstånd mot blodflödet. Grupp 1 PAH inkluderar idiopatisk eller sporadisk PAH och ärftlig PAH som inkluderar de med en familjehistoria av PAH. Associerad PAH inkluderar sjukdom associerad med bindvävssjukdom såväl som PAH associerad med medfödd systemisk till pulmonell shunt, portal hypertoni och infektion med humant immunbristvirus (HIV). Läkemedels- och toxininducerad PAH finns också i grupp 1. Obehandlade har patienter med PAH en medellivslängd på 3 år, som minskar till cirka 1 år om höger hjärtsvikt föreligger.
Inhalerad kväveoxid (NO) är en potent akut vasodilator. Dess akuta administrering resulterar i förbättrad hemodynamik hos de 10 till 15 % av patienterna med PAH som uppvisar akut vasoreaktivitet. Användbarheten av NO för kronisk terapi begränsas emellertid av behovet av kontinuerlig inandning. Hos patienter som uppvisar vasoreaktivitet under en akut utmaning med inhalerad NO eller prostanoidprovokation, har behandling med kalciumkanalblockerare visat sig resultera i förbättrade symtom och överlevnad. Hos patienter som inte uppvisar ett akut vasodilatorsvar, inkluderar tillgängliga terapier för PAH prostanoider, endotelinreceptorantagonister (ERA) och fosfodiesteras typ-5 (PDE-5)-hämmare. Vägen och frekvensen för administrering av prostanoiderna, levertoxiciteten hos ERA och farhågor om den varaktiga effekten av både ERA och PDE-5-hämmare tyder på att många patienter med PAH skulle kunna dra nytta av en effektiv terapi som erbjuder enkel administrering och en gynnsam toxicitetsprofil.
Aires Pharmaceuticals, Inc. utvecklar ett nytt läkemedel, AIR001, för behandling av PAH. Den aktiva ingrediensen i AIR001 är natriumnitrit, formulerad i en buffrad, pH-justerad lösning för nebulisering. Prekliniska data tyder på att under de hypoxiska, acidotiska tillstånd som finns i den pulmonella hypertensiva lungan, tjänar inhalerad natriumnitrit som en källa för fördröjd frisättning av NO som kommer att fungera som en akut pulmonell vasodilator. Dessutom, eftersom minskade nivåer av NO har visat sig stimulera vaskulär ombyggnad, postuleras den ökade NO som härrör från inandning av nitrit för att dämpa eller vända den pulmonella arteriella ombyggnadsprocessen, vilket resulterar i både symtomatisk förbättring och pulmonell hemodynamisk förbättring hos patienter med PAH.
Prekliniska experiment har visat att AIR001 via orala, IV och inhalationsvägar är effektiv vid behandling av PAH inducerad av hypoxi eller monokrotalin när det administreras så sällan som en gång i veckan i doser som genererar plasmakoncentrationer på cirka 1 till 10 uM och däröver. Medan den exakta mekanismen genom vilken AIR001 utövar antihypertensiva effekter i PAH-modeller återstår att klarlägga, har nitrit självt visats metaboliseras till NO hos djur och människor.
Enstaka doser av AIR001 har visat sig tolereras väl hos människor vid dosnivåer som genererar maximala plasmakoncentrationer (Cmax) inom det målintervall som fastställts i prekliniska modeller och inga säkerhetsproblem har identifierats. AIR001 reducerade PH inducerad av hypoxisk gasinhalation hos friska frivilliga vid doser som tolereras väl. Prekliniska och kliniska data stödjer ytterligare klinisk undersökning av inhalerad AIR001 för behandling av PAH. Innan man går vidare till studier på patienter med PAH kommer säkerheten och tolerabiliteten av administrering av flera doser av AIR001 att utvärderas i del A av den aktuella studien.
PDE-5-hämmaren, sildenafil, är godkänd för användning hos patienter med PAH och används vanligtvis i den initiala behandlingen av PAH. AIR001 omvandlas till NO, vilket ökar cGMP-beroende vasodilatation. Eftersom PDE-5-hämmare förhindrar katabolism av cGMP genom fosfodiesteras, är det möjligt att en överdriven läkemedelseffekt kan observeras när AIR001 administreras till patienter som behandlas med sildenafil. Därför kommer kombinationssäkerhet och tolerabilitet (särskilt ortostatiska effekter) av eskalerande enkeldoser av AIR001 också att utvärderas i kombination med steady-state sildenafil i del B av studien.
En kohort av patienter med tidigare diagnostiserad PAH på stabil bakgrundsterapi kommer att utvärderas med avseende på säkerhet och tolerabilitet av flera doser av AIR001 i del C av studien.
Del D av studien kommer att bedöma PK, säkerhet och tolerabilitet för engångsdos AIR001 med var och en av tre olika nebulisatorer i en randomiserad crossover-design.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21225
- PAREXEL International Early Phase Clinical Unit - Baltimore
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Bli informerad om studiens natur och kan förstå och har lämnat skriftligt informerat frivilligt samtycke
- Vara friska män eller kvinnor, oavsett ras, minst 18 år eller laglig ålder för samtycke (beroende på vilken som är högre) och under 56 år vid tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet (eller sildenafil)
- Ha ett body mass index (BMI) >=18,0 och <32,0 kg/m2 och väger minst 50 kg
- Vara vid god allmän hälsa utan kliniskt relevanta avvikelser baserat på sjukdomshistoria, fysisk undersökning, kliniska laboratorieutvärderingar (hematologi, klinisk kemi, urinanalys, methemoglobin) och 12-avlednings-EKG som, enligt utredarens uppfattning, skulle påverka patienten säkerhet
- Gå med på att följa studieprocedurerna och begränsningarna
Exklusions kriterier:
- Alla sjukdomar eller tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorption, metabolism eller utsöndring, eller kliniskt signifikant kardiovaskulär, okulär, hematologisk, njur-, lever-, lung-, endokrina, gastrointestinala, immunologiska, dermatologiska, neurologiska eller psykiatriska sjukdomar
- Kliniskt signifikant sjukdom (inklusive nedre luftvägsinfektion) eller kliniskt signifikant kirurgi inom 4 veckor före administrering av studieläkemedlet (eller sildenafil)
- Användning av kommersiellt marknadsfört munvatten eller munsköljning med andra medel än kranvatten samt tungborstning eller skrapning från screening och framåt genom avslutad studie
- För närvarande röker eller har tidigare rökt (på >10 packår)
- Historik av bronkialastma eller sömnapné
- Bevis på restriktiv eller obstruktiv lungsjukdom (Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1)/Forced Vital Capacity (FVC) <70%, FEV1 <70% predicted, and/eller FVC <70% predicted)
- Familjehistoria av primär PH
- Historien om lungemboli
- Bevis på liggande hypertoni eller hypotoni (systoliskt BP >180 mmHg eller <90 mmHg och/eller diastoliskt BP> 100 mmHg eller <50 mmHg) före dos [OBS: BP-mätningar kan upprepas två gånger, med minst 10 minuters mellanrum]
- Ortostatisk hypotoni definierad som en minskning av systoliskt blodtryck med >=20 mmHg eller diastoliskt tryck på >=10 mmHg vid screening eller fördosering eller utveckling av signifikanta posturala symtom (yrsel, yrsel, yrsel) när man går från liggande till stående position.
- Personlig eller familjehistoria med medfödd eller förvärvad methemoglobinemi
- Personlig eller familjehistoria med RBC CYP B5-reduktasbrist
- Personlig eller familjehistoria eller tecken på hemoglobinopati
- Känd eller misstänkt överkänslighet eller allergisk reaktion mot natriumnitrit, natriumnitrat eller sackarin
- Glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD) brist eller någon kontraindikation för att få metylenblått
- Historik med överkänslighet eller idiosynkratisk reaktion på läkemedel från flera läkemedelsklasser
- Om hona, är gravid eller ammar, eller har ett positivt graviditetstestresultat före dos
Om en sexuellt aktiv kvinna inte är kirurgiskt steril (definierad som att ha genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller äggledarligation minst 6 månader före screening) eller postmenopausal (definierad som amenorré under de senaste 2 åren om <50 år av ålder eller under det senaste 1 år om <=50 år eller, om på hormonbehandling [HRT], dokumenterat follikelstimulerande hormon [FSH] >30 IE/L innan HRT påbörjas), eller inte accepterar att använda två effektiva metoder för preventivmedel konsekvent och som avsett från screening till minst 4 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet. Försökspersonerna måste använda en barriärmetod (diafragma med intravaginal spermiedödande medel, halshatt med intravaginal spermiedödande medel eller partner som använder kondom plus användning av intravaginal spermiedödande medel) i kombination med minst en av följande preventivmetoder:
- systemiskt hormonellt preventivmedel (oralt, implantat, injektion eller plåster)
- spiral
- eller manlig partner som har genomgått en vasektomi minst 6 månader före screening.
- Om det inte godkänts av sponsorn, kronisk användning av systemiska läkemedel (med undantag för systemiska hormonella preventivmedel och vitaminer som tas i standarddoser); användning av läkemedelsbehandling (inklusive örtpreparat, t.ex. johannesört) som är känd för att inducera eller hämma läkemedelsmetabolism i levern inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet (eller sildenafil); användning av receptbelagd medicin inom 14 dagar före administrering av studieläkemedlet (eller sildenafil) eller receptfria [OTC]-produkter (inklusive naturprodukter, vitaminer) inom 7 dagar före administrering av studieläkemedlet (eller sildenafil). I undantagsfall kommer topikala produkter utan systemisk absorption att tillåtas. (OBS: i synnerhet är användning av alla PDE-5-hämmare [t.ex. sildenafil, tadalafil, vardenafil] förbjuden)
- Aktuell historia eller bevis på drogmissbruk, historia av regelbunden alkoholkonsumtion över 21 drinkar/vecka för män och 14 drinkar/vecka för kvinnor (1 drink = 5 ounces [150 ml] vin eller 12 ounces [360 mL] öl eller 1,5 ounces uns [45 ml] starksprit) inom 6 månader efter screening eller en positiv screening för missbruk av substanser eller alkohol vid screening eller före dosering
- Positiv screening för hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-antikropp eller HIV-antikropp
- Mottagande av en prövningsprodukt eller enhet, eller deltagande i en läkemedelsforskningsstudie inom en period av 30 dagar (eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet (sildenafil)
- Blodförlust eller blodgivning på >550 ml inom 90 dagar eller plasmadonation >500 ml inom 14 dagar före administrering av studieläkemedlet (eller sildenafil)
- All matallergi, intolerans, restriktion eller specialdiet som, enligt utredarens åsikt, bör utesluta försökspersonens deltagande i denna studie
Endast del B:
- Känd eller misstänkt överkänslighet eller allergisk reaktion mot sildenafil eller andra läkemedel med liknande kemisk struktur eller någon av komponenterna i Revatio® tabletter
- Alla medicinska tillstånd som utgör en kontraindikation eller risk för att ta sildenafil, inklusive en historia av ärftliga degenerativa retinala sjukdomar såsom retinitis pigmentosa
- Förtäring av grapefrukt eller grapefruktjuice inom 72 timmar före administrering av sildenafil
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Dubbel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Del A Multipeldos
Stigande administrering av flera doser (var 8:e timme, [Q8H]) av AIR001 eller placebo under 16 på varandra följande doser
|
15 mg natriumnitrit inhalationslösning Q8H
90 mg natriumnitrit inhalationslösning Q8H
45 mg natriumnitrit inhalationslösning Q8H
120 mg natriumnitrit inhalationslösning eller placebo Q8H
|
|
Experimentell: Del B Engångsdos med sildenafil
Enstaka eskalerande doser av AIR001 eller placebo (Q8H, dag 4-6) administrerade i kombination med steady-state administrering av sildenafil (Q8H, dag 1-6)
|
Flera orala doser på 20 mg sildenafil kommer att administreras öppen Q8H till en enda kohort av åtta försökspersoner på dag 1 till 6.
En engångsdos av natriumnitrit inhalationslösning lika med 25 % av den maximalt tolererade dosen (MTD) som identifierats i del A (eller placebo) kommer att administreras på dag 4, en engångsdos lika med 50 % av MTD (eller placebo) kommer att administreras administreras på dag 5, och en engångsdos lika med 100 % av MTD (eller placebo) kommer att administreras på dag 6.
|
|
Experimentell: Del C, administrering av AIR001 till patienter med PAH
Fyra doser av AIR001 kommer att administreras via nebulisering till patienter med PAH.
|
90 mg natriumnitrit inhalationslösning Q8H
|
|
Experimentell: Del D, enhetsövergångsstudie
PK, säkerhet och tolerabilitet för enstaka doser av AIR001 administrerade i randomiserad ordning med tre olika nebulisatorer.
|
90 mg natriumnitrit inhalationslösning Q8H
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Säkerhet och tolerabilitet för stigande multipeldos AIR001 (del A)
Tidsram: 16 doser administrerade Q8H under 5 dagar
|
För att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av stigande administrering av flera doser (var 8:e timme, [Q8H]) av AIR001 under 16 på varandra följande doser
|
16 doser administrerade Q8H under 5 dagar
|
|
Säkerhet och tolerabilitet för enstaka eskalerande doser av AIR001 med sildenafil (del B)
Tidsram: 20 mg sildenafil Q8H för dag 1-6, engångsdos natriumnitrit inhalationslösning under 10 min. Dag 4-6
|
För att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av enstaka eskalerande doser av AIR001 när det administreras i kombination med steady-state administrering av sildenafil.
|
20 mg sildenafil Q8H för dag 1-6, engångsdos natriumnitrit inhalationslösning under 10 min. Dag 4-6
|
|
Komposit PK för plasmanitrit och nitrat (del A)
Tidsram: efter den första dosen av AIR001 dag 1 och sista dosen dag 6
|
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F och Vz/F.
|
efter den första dosen av AIR001 dag 1 och sista dosen dag 6
|
|
Komposit PK för plasmanitrit och nitrat i närvaro av steady state sildenafil (del B)
Tidsram: Efter den tredje dosen av AIR001 på dag 5,6,7
|
: Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½,CL/F och Vz/F.
|
Efter den tredje dosen av AIR001 på dag 5,6,7
|
|
Säkerhet och tolerabilitet för flera doser av AIR001 som administreras till patienter med PAH (DEL C)
Tidsram: Flera doser av natriumnitrit inhalationslösning under 10 minuter för totalt 4 doser
|
Att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av flera doser av AIR001 när det administreras i kombination med steady-state bakgrunds-PAH-mediciner till patienter med PAH.
|
Flera doser av natriumnitrit inhalationslösning under 10 minuter för totalt 4 doser
|
|
Säkerhet och tolerabilitet för enstaka doser av AIR001 som administreras till friska försökspersoner med var och en av tre olika nebulisatorer (DEL D)
Tidsram: Flera doser av natriumnitrit inhalationslösning under 10 minuter för totalt 4 doser
|
Att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av engångsdoser av AIR001 när de administreras på ett randomiserat sätt med var och en av tre olika nebulisatorer till friska frivilliga.
|
Flera doser av natriumnitrit inhalationslösning under 10 minuter för totalt 4 doser
|
|
Komposit PK för plasmanitrit och nitrat (del C)
Tidsram: efter den första dosen av AIR001 dag 1 och sista dosen dag 2
|
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F och Vz/F.
|
efter den första dosen av AIR001 dag 1 och sista dosen dag 2
|
|
Komposit PK för plasmanitrit och nitrat (del D)
Tidsram: efter varje dos av AIR001 med tre olika nebulisatorer
|
Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F och Vz/F.
|
efter varje dos av AIR001 med tre olika nebulisatorer
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Azra Hussaini, MD, PAREXEL International - Baltimore
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- AIR001-CS04
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .