Veiligheid, verdraagbaarheid en PK-parameters van natriumnitriet-inhalatieoplossing bij gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria:

• Geïnformeerd zijn over de aard van het onderzoek en in staat is te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde vrijwillige toestemming heeft gegeven
• Gezonde mannen of vrouwen zijn, van welk ras dan ook, ten minste 18 jaar oud of de wettelijke meerderjarigheid (afhankelijk van wat groter is) en jonger dan 56 jaar op het moment van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (of sildenafil)
• Een body mass index (BMI) >=18,0 en <32,0 kg/m2 hebben en minimaal 50 kg wegen
• In goede algemene gezondheid verkeren zonder klinisch relevante afwijkingen op basis van de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumevaluaties (hematologie, klinische chemie, urineonderzoek, methemoglobine) en 12-afleidingen ECG die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt zouden beïnvloeden veiligheid
• Ga ermee akkoord om te voldoen aan de studieprocedures en -beperkingen

Uitsluitingscriteria:

• Elke ziekte of aandoening die de absorptie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen kan beïnvloeden, of klinisch significante cardiovasculaire, oculaire, hematologische, nier-, lever-, long-, endocriene, gastro-intestinale, immunologische, dermatologische, neurologische of psychiatrische aandoeningen
• Klinisch significante ziekte (inclusief infectie van de onderste luchtwegen) of klinisch significante operatie binnen 4 weken vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (of sildenafil)
• Gebruik van elk in de handel verkrijgbaar mondwater of orale spoeling met andere middelen dan kraanwater, evenals tongpoetsen of schrapen vanaf de screening tot en met de afronding van het onderzoek
• Momenteel een roker of heeft in het verleden gerookt (van >10 pakjaren)
• Geschiedenis van bronchiale astma of slaapapneu
• Bewijs van restrictieve of obstructieve longziekte (geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1)/geforceerde vitale capaciteit (FVC) <70%, FEV1 <70% voorspeld en/of FVC <70% voorspeld)
• Familiegeschiedenis van primaire PH
• Geschiedenis van longembolie
• Bewijs van hypertensie of hypotensie in rugligging (systolische bloeddruk >180 mmHg of <90 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg of <50 mmHg) vóór de dosis [OPMERKING: bloeddrukmetingen kunnen tweemaal worden herhaald, met een tussenpoos van ten minste 10 minuten]
• Orthostatische hypotensie gedefinieerd als een daling van de systolische bloeddruk met >=20 mmHg of diastolische bloeddruk van >=10 mmHg bij screening of predosis of de ontwikkeling van significante houdingssymptomen (duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, duizeligheid) bij het gaan van liggende naar staande positie
• Persoonlijke of familiegeschiedenis van aangeboren of verworven methemoglobinemie
• Persoonlijke of familiegeschiedenis van RBC CYP B5-reductasedeficiëntie
• Persoonlijke of familiegeschiedenis of enig bewijs van hemoglobinopathie
• Bekende of vermoede overgevoeligheid of allergische reactie op natriumnitriet, natriumnitraat of sacharine
• Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie of een contra-indicatie voor het ontvangen van methyleenblauw
• Geschiedenis van overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op geneesmiddelen uit meerdere geneesmiddelenklassen
• Als vrouw, zwanger is of borstvoeding geeft, of een positieve zwangerschapstest heeft vóór de dosis

• Als een seksueel actieve vrouw niet chirurgisch onvruchtbaar is (gedefinieerd als een hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening) of postmenopauzaal (gedefinieerd als amenorroe gedurende de afgelopen 2 jaar indien <50 jaar leeftijd of in de afgelopen 1 jaar als <=50 jaar of, als u hormoonvervangingstherapie [HST] krijgt, gedocumenteerd follikelstimulerend hormoon [FSH] >30 IE/L voordat met HST wordt begonnen), of niet akkoord gaat met het gebruik van twee effectieve methoden van anticonceptie consistent en zoals bedoeld vanaf de screening tot ten minste 4 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Proefpersonen moeten een barrièremethode gebruiken (diafragma met intravaginaal zaaddodend middel, cervicaal kapje met intravaginaal zaaddodend middel, of partner die condooms gebruikt plus gebruik van intravaginaal zaaddodend middel) in combinatie met ten minste een van de volgende anticonceptiemethoden:

  1. systemisch hormonaal anticonceptiemiddel (oraal, implantaat, injectie of pleister)
  2. spiraaltje
  3. of mannelijke partner die minimaal 6 maanden voorafgaand aan de screening een vasectomie heeft ondergaan.
• Tenzij goedgekeurd door de sponsor, chronisch gebruik van systemische medicatie (met uitzondering van systemische hormonale anticonceptiva en vitamines die worden ingenomen in standaard supplementdoses); gebruik van een medicamenteuze behandeling (waaronder kruidenpreparaten, bijv. sint-janskruid) waarvan bekend is dat deze het geneesmiddelmetabolisme in de lever induceert of remt binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (of sildenafil); gebruik van voorgeschreven medicatie binnen 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (of sildenafil) of vrij verkrijgbare [OTC]-producten (inclusief natuurlijke producten, vitamines) binnen 7 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (of sildenafil). Bij uitzondering zijn topische producten zonder systemische absorptie toegestaan. (OPMERKING: in het bijzonder is het gebruik van een PDE-5-remmer [bijv. Sildenafil, tadalafil, vardenafil] verboden)
• Huidige geschiedenis of bewijs van drugsmisbruik, geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik van meer dan 21 drankjes/week voor mannen en 14 drankjes/week voor vrouwen (1 drankje = 5 ons [150 ml] wijn of 12 ons [360 ml] bier of 1,5 ounces [45 ml] sterke drank) binnen 6 maanden na screening of een positieve screening op middelenmisbruik of alcohol bij screening of pre-dosis
• Positieve screening op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-antilichaam of HIV-antilichaam
• Ontvangst van een onderzoeksproduct of -apparaat, of deelname aan een geneesmiddelonderzoek binnen een periode van 30 dagen (of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (sildenafil)
• Bloedverlies of bloeddonatie van >550 ml binnen 90 dagen of plasmadonatie >500 ml binnen 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (of sildenafil)
• Elke voedselallergie, intolerantie, beperking of speciaal dieet die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek zou moeten uitsluiten

Alleen deel B:

• Bekende of vermoede overgevoeligheid of allergische reactie op sildenafil of andere therapieën met een vergelijkbare chemische structuur of een van de componenten van Revatio®-tabletten
• Elke medische aandoening die een contra-indicatie of risico vormt voor het gebruik van sildenafil, inclusief een voorgeschiedenis van erfelijke degeneratieve netvliesaandoeningen zoals retinitis pigmentosa
• Inname van grapefruit of grapefruitsap binnen 72 uur vóór toediening van sildenafil