Sicurezza, tollerabilità e parametri farmacocinetici della soluzione per inalazione di nitrito di sodio in soggetti sani
Uno studio di fase 1, controllato con placebo, in cieco, di escalation di dosi multiple di AIR001 (soluzione per inalazione di nitrito di sodio) in soggetti sani, una valutazione della tollerabilità in combinazione con sildenafil orale e uno studio in aperto di AIR001 a dosi multiple in pazienti con malattia polmonare Ipertensione arteriosa
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
- Droga: Soluzione per inalazione di 15 mg di nitrito di sodio
- Droga: Soluzione per inalazione di nitrito di sodio da 90 mg
- Droga: Soluzione per inalazione di nitrito di sodio da 45 mg
- Droga: Soluzione per inalazione di nitrito di sodio da 120 mg
- Droga: Soluzione per inalazione di nitrito di sodio al 25% MTD
Descrizione dettagliata
L'ipertensione polmonare (IP) è un aumento della pressione sanguigna (PA) nei piccoli vasi polmonari, arterie, vene o capillari che si traduce in un progressivo aumento del postcarico ventricolare destro, che spesso porta all'insufficienza ventricolare destra e alla morte. L'ipertensione polmonare può derivare da una moltitudine di patologie, tra cui eziologie arteriose, venose, correlate all'ipossia cronica, tromboemboliche e altre eziologie varie. Nella recente classificazione Dana Point, l'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è stata classificata come Gruppo 1. Nella PAH di gruppo 1, la lesione patologica è localizzata nelle piccole arterie muscolari polmonari, con conseguente restringimento del lume e resistenza al flusso sanguigno. La PAH del gruppo 1 include la PAH idiopatica o sporadica e la PAH ereditaria che include quelli con una storia familiare di PAH. La PAH associata include la malattia associata alla malattia del tessuto connettivo così come la PAH associata a shunt congeniti da sistemici a polmonari, ipertensione portale e infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Anche la PAH indotta da farmaci e tossine è nel Gruppo 1. Non trattati, i pazienti con PAH hanno un'aspettativa di vita media di 3 anni, che scende a circa 1 anno se è presente insufficienza cardiaca destra.
L'ossido nitrico inalato (NO) è un potente vasodilatatore acuto. La sua somministrazione acuta determina un miglioramento dell'emodinamica nel 10-15% dei pazienti con PAH che dimostrano vasoreattività acuta. Tuttavia, l'utilità di NO per la terapia cronica è limitata dalla necessità di inalazione continua. Nei pazienti che dimostrano vasoreattività durante un challenge acuto con NO inalato o un challenge con prostanoidi, è stato dimostrato che la terapia con bloccanti dei canali del calcio determina un miglioramento dei sintomi e della sopravvivenza. Nei pazienti che non dimostrano una risposta vasodilatatoria acuta, le terapie disponibili per la PAH includono prostanoidi, antagonisti del recettore dell'endotelina (ERA) e inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5). Tuttavia, la via e la frequenza di somministrazione dei prostanoidi, l'epatotossicità degli ERA e le preoccupazioni sull'efficacia prolungata sia degli ERA che degli inibitori della PDE-5 suggeriscono che molti pazienti con PAH potrebbero trarre beneficio da una terapia efficace che offra facilità di somministrazione e un profilo di tossicità favorevole.
Aires Pharmaceuticals, Inc. sta sviluppando una nuova terapia, AIR001, per il trattamento della PAH. Il principio attivo di AIR001 è il nitrito di sodio, formulato in soluzione tamponata per nebulizzazione a pH aggiustato. I dati preclinici suggeriscono che nelle condizioni ipossiche e acidotiche presenti nel polmone iperteso polmonare, il nitrito di sodio inalato funge da fonte di rilascio prolungato di NO che agirà come vasodilatatore polmonare acuto. Inoltre, poiché è stato dimostrato che livelli ridotti di NO stimolano il rimodellamento vascolare, si ipotizza che l'aumento di NO risultante dall'inalazione di nitriti attenui o inverta il processo di rimodellamento arterioso polmonare, determinando sia un miglioramento sintomatico che un miglioramento emodinamico polmonare nei pazienti con PAH.
Esperimenti preclinici hanno dimostrato che AIR001 per via di somministrazione orale, endovenosa e inalatoria è efficace nel trattamento della PAH indotta da ipossia o monocrotalina quando somministrato raramente come una volta alla settimana a dosi che generano concentrazioni plasmatiche di circa 1-10 uM e superiori. Mentre resta da chiarire il meccanismo preciso mediante il quale AIR001 esercita azioni antiipertensive nei modelli PAH, è stato dimostrato che il nitrito stesso viene metabolizzato in NO negli animali e nell'uomo.
Singole dosi di AIR001 hanno dimostrato di essere ben tollerate nell'uomo a livelli di dose che generano concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) nell'intervallo target stabilito nei modelli preclinici e non sono stati identificati problemi di sicurezza. AIR001 ha ridotto il PH indotto dall'inalazione di gas ipossico in volontari sani a dosi ben tollerate. I dati preclinici e clinici supportano ulteriori indagini cliniche sull'AIR001 inalato per il trattamento della PAH. Prima di passare agli studi su pazienti con PAH, la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione di dosi multiple di AIR001 saranno valutate nella Parte A del presente studio.
L'inibitore della PDE-5, il sildenafil, è approvato per l'uso nei pazienti con PAH e comunemente utilizzato nel trattamento iniziale della PAH. AIR001 viene convertito in NO, che aumenta la vasodilatazione dipendente da cGMP. Poiché gli inibitori della PDE-5 prevengono il catabolismo del cGMP da parte della fosfodiesterasi, è possibile che si possa osservare un effetto farmacologico esagerato quando AIR001 viene somministrato a pazienti trattati con sildenafil. Pertanto, la sicurezza e la tollerabilità della combinazione (in particolare gli effetti ortostatici) di dosi singole crescenti di AIR001 saranno valutate anche in combinazione con il sildenafil allo stato stazionario nella Parte B dello studio.
Una coorte di pazienti con PAH precedentemente diagnosticata in terapia di base stabile sarà valutata per la sicurezza e la tollerabilità di dosi multiple di AIR001 nella Parte C dello studio.
La parte D dello studio valuterà la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità della singola dose di AIR001 con ciascuno dei tre diversi nebulizzatori in un disegno incrociato randomizzato.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21225
- PAREXEL International Early Phase Clinical Unit - Baltimore
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Essere informato sulla natura dello studio ed è in grado di comprendere e ha fornito il consenso volontario informato scritto
- Essere maschi o femmine sani, di qualsiasi razza, almeno 18 anni di età o l'età legale del consenso (qualunque sia maggiore) e meno di 56 anni al momento della prima dose del farmaco oggetto dello studio (o sildenafil)
- Avere un indice di massa corporea (BMI) >=18,0 e <32,0 kg/m2 e pesare almeno 50 kg
- Essere in buona salute generale senza anomalie clinicamente rilevanti sulla base dell'anamnesi, dell'esame fisico, delle valutazioni cliniche di laboratorio (ematologia, chimica clinica, analisi delle urine, metaemoglobina) e dell'ECG a 12 derivazioni che, a parere dello sperimentatore, potrebbero influire sul soggetto sicurezza
- Accetta di rispettare le procedure e le restrizioni dello studio
Criteri di esclusione:
- Qualsiasi malattia o condizione che possa influenzare l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione del farmaco, o malattia cardiovascolare, oculare, ematologica, renale, epatica, polmonare, endocrina, gastrointestinale, immunologica, dermatologica, neurologica o psichiatrica clinicamente significativa
- Malattia clinicamente significativa (inclusa infezione del tratto respiratorio inferiore) o intervento chirurgico clinicamente significativo entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio (o sildenafil)
- Uso di qualsiasi collutorio commerciale o risciacquo orale con agenti diversi dall'acqua del rubinetto, nonché spazzolamento o raschiamento della lingua dallo screening in poi fino al completamento dello studio
- Attualmente un fumatore o ha una storia passata di fumo (di> 10 pacchetti di anni)
- Storia di asma bronchiale o apnea notturna
- Evidenza di malattia polmonare restrittiva o ostruttiva (volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC) <70%, FEV1 <70% del previsto e/o FVC <70% del previsto)
- Storia familiare di PH primaria
- Storia di embolia polmonare
- Evidenza di ipertensione o ipotensione supina (pressione arteriosa sistolica >180 mmHg o <90 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg o <50 mmHg) prima della somministrazione [NOTA: le misurazioni della pressione arteriosa possono essere ripetute due volte, a distanza di almeno 10 minuti]
- Ipotensione ortostatica definita come un calo della PA sistolica di >=20 mmHg o della PA diastolica di >=10 mmHg allo screening o alla pre-dose o lo sviluppo di sintomi posturali significativi (capogiri, stordimento, vertigini) quando si passa dalla posizione supina a quella eretta
- Storia personale o familiare di metaemoglobinemia congenita o acquisita
- Storia personale o familiare di deficit di CYP B5 reduttasi dei globuli rossi
- Storia personale o familiare o qualsiasi evidenza di emoglobinopatia
- Ipersensibilità nota o sospetta o reazione allergica al nitrito di sodio, al nitrato di sodio o alla saccarina
- Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) o qualsiasi controindicazione alla somministrazione di blu di metilene
- Storia di ipersensibilità o reazione idiosincratica a farmaci appartenenti a più classi di farmaci
- Se femmina, è incinta o sta allattando o ha un risultato positivo del test di gravidanza prima della dose
Se una donna sessualmente attiva non è chirurgicamente sterile (definita come avente subito un'isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube almeno 6 mesi prima dello screening) o in post-menopausa (definita come amenorrea negli ultimi 2 anni se <50 anni di età) età o negli ultimi 1 anno se <= 50 anni o, se in terapia ormonale sostitutiva [HRT], ormone follicolo-stimolante [FSH] documentato > 30 UI/L prima di iniziare la HRT), o non accetta di utilizzare due metodi efficaci di contraccezione in modo coerente e come previsto dallo screening fino ad almeno 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti devono utilizzare un metodo di barriera (diaframma con spermicida intravaginale, cappuccio cervicale con spermicida intravaginale o partner che utilizza il preservativo più l'uso di spermicida intravaginale) in combinazione con almeno uno dei seguenti metodi contraccettivi:
- contraccettivo ormonale sistemico (orale, impianto, iniezione o cerotto)
- dispositivo intrauterino
- o partner maschile che ha subito una vasectomia almeno 6 mesi prima dello screening.
- Salvo approvazione da parte dello Sponsor, uso cronico di qualsiasi farmaco sistemico (ad eccezione dei contraccettivi ormonali sistemici e delle vitamine assunte a dosi di supplemento standard); uso di una terapia farmacologica (incluse preparazioni a base di erbe, ad esempio l'erba di San Giovanni) nota per indurre o inibire il metabolismo epatico del farmaco entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (o sildenafil); uso di farmaci su prescrizione entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio (o sildenafil) o prodotti da banco [OTC] (inclusi prodotti naturali, vitamine) entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio (o sildenafil). In via eccezionale, saranno consentiti prodotti topici senza assorbimento sistemico. (NOTA: in particolare, è vietato l'uso di qualsiasi inibitore della PDE-5 [ad es. Sildenafil, tadalafil, vardenafil])
- Storia attuale o evidenza di abuso di droghe, storia di consumo regolare di alcol superiore a 21 drink/settimana per gli uomini e 14 drink/settimana per le donne (1 drink = 5 once [150 ml] di vino o 12 once [360 ml] di birra o 1,5 once [45 ml] di superalcolici) entro 6 mesi dallo screening o uno screening positivo per sostanze di abuso o alcol allo screening o pre-dose
- Screening positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo dell'epatite C o l'anticorpo dell'HIV
- Ricevimento di un prodotto o dispositivo sperimentale o partecipazione a uno studio di ricerca sui farmaci entro un periodo di 30 giorni (o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (sildenafil)
- Perdita di sangue o donazione di sangue >550 ml entro 90 giorni o donazione di plasma >500 ml entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio (o sildenafil)
- Qualsiasi allergia alimentare, intolleranza, restrizione o dieta speciale che, a parere dello sperimentatore, dovrebbe precludere la partecipazione del soggetto a questo studio
Solo parte B:
- Ipersensibilità nota o sospetta o reazione allergica al sildenafil o ad altri medicinali di struttura chimica simile o a uno qualsiasi dei componenti delle compresse di Revatio®
- Qualsiasi condizione medica che costituisca una controindicazione o un rischio per l'assunzione di sildenafil, inclusa una storia di disturbi retinici degenerativi ereditari come la retinite pigmentosa
- Ingestione di pompelmo o succo di pompelmo entro 72 ore prima della somministrazione di sildenafil
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Parte A Dose multipla
Somministrazione di dosi multiple ascendenti (ogni 8 ore, [Q8H]) di AIR001 o placebo per 16 dosi consecutive
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Soluzione per inalazione di nitrito di sodio 15 mg Q8H
Soluzione per inalazione di nitrito di sodio 90 mg Q8H
Soluzione per inalazione di nitrito di sodio 45 mg Q8H
120 mg di soluzione per inalazione di nitrito di sodio o placebo Q8H
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Sperimentale: Parte B Monodose con Sildenafil
Singole dosi crescenti di AIR001 o placebo (Q8H, giorni 4-6) somministrate in combinazione con la somministrazione di sildenafil allo stato stazionario (Q8H, giorni 1-6)
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Dosi orali multiple di 20 mg di sildenafil verranno somministrate in aperto Q8H a una singola coorte di otto soggetti nei giorni da 1 a 6.
Il giorno 4 verrà somministrata una singola dose di soluzione per inalazione di nitrito di sodio pari al 25% della dose massima tollerata (MTD) identificata nella Parte A (o placebo), una singola dose pari al 50% della dose massima tollerata (o placebo) essere somministrato il giorno 5 e una singola dose pari al 100% della MTD (o placebo) verrà somministrata il giorno 6.
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Sperimentale: Parte C, somministrazione di AIR001 a pazienti con PAH
Quattro dosi di AIR001 saranno somministrate tramite nebulizzazione a pazienti con PAH.
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Soluzione per inalazione di nitrito di sodio 90 mg Q8H
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Sperimentale: Parte D, studio del crossover del dispositivo
PK, sicurezza e tollerabilità di singole dosi di AIR001 somministrate in ordine randomizzato con tre diversi nebulizzatori.
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Soluzione per inalazione di nitrito di sodio 90 mg Q8H
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sicurezza e tollerabilità della dose multipla ascendente AIR001 (Parte A)
Lasso di tempo: 16 dosi somministrate Q8H in 5 giorni
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Valutare la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione di dosi multiple ascendenti (ogni 8 ore, [Q8H]) di AIR001 per 16 dosi consecutive
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16 dosi somministrate Q8H in 5 giorni
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Sicurezza e tollerabilità di singole dosi crescenti di AIR001 con sildenafil (Parte B)
Lasso di tempo: 20 mg di sildenafil Q8H per i giorni 1-6, soluzione per inalazione di nitrito di sodio a dose singola in 10 min Giorni 4-6
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Valutare la sicurezza e la tollerabilità di singole dosi crescenti di AIR001 quando somministrato in combinazione con la somministrazione di sildenafil allo stato stazionario.
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20 mg di sildenafil Q8H per i giorni 1-6, soluzione per inalazione di nitrito di sodio a dose singola in 10 min Giorni 4-6
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PK composito per nitriti e nitrati plasmatici (parte A)
Lasso di tempo: dopo la prima dose di AIR001 il giorno 1 e l'ultima dose il giorno 6
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Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F e Vz/F.
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dopo la prima dose di AIR001 il giorno 1 e l'ultima dose il giorno 6
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PK composito per nitriti e nitrati plasmatici in presenza di Sildenafil allo stato stazionario (Parte B)
Lasso di tempo: Dopo la terza dose di AIR001 nei giorni 5,6,7
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: Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½,CL/F e Vz/F.
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Dopo la terza dose di AIR001 nei giorni 5,6,7
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Sicurezza e tollerabilità di dosi multiple di AIR001 somministrate a pazienti con PAH (PARTE C)
Lasso di tempo: Dosi multiple di soluzione per inalazione di nitrito di sodio in 10 minuti per un totale di 4 dosi
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Valutare la sicurezza e la tollerabilità di dosi multiple di AIR001 quando somministrato in combinazione con farmaci PAH di base allo stato stazionario in pazienti con PAH.
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Dosi multiple di soluzione per inalazione di nitrito di sodio in 10 minuti per un totale di 4 dosi
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Sicurezza e tollerabilità di dosi singole di AIR001 somministrate a soggetti sani con ciascuno dei tre diversi nebulizzatori (PARTE D)
Lasso di tempo: Dosi multiple di soluzione per inalazione di nitrito di sodio in 10 minuti per un totale di 4 dosi
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Valutare la sicurezza e la tollerabilità di dosi singole di AIR001 quando somministrate in modo randomizzato con ciascuno dei tre diversi nebulizzatori in volontari sani.
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Dosi multiple di soluzione per inalazione di nitrito di sodio in 10 minuti per un totale di 4 dosi
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PK composito per nitriti e nitrati plasmatici (Parte C)
Lasso di tempo: dopo la prima dose di AIR001 il giorno 1 e l'ultima dose il giorno 2
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Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F e Vz/F.
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dopo la prima dose di AIR001 il giorno 1 e l'ultima dose il giorno 2
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PK composito per nitriti e nitrati plasmatici (parte D)
Lasso di tempo: dopo ogni dose di AIR001 con tre diversi nebulizzatori
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Cmax, tmax, AUC0-T, AUC0-inf, AUC%extrap, t½, CL/F e Vz/F.
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dopo ogni dose di AIR001 con tre diversi nebulizzatori
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Azra Hussaini, MD, PAREXEL International - Baltimore
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- AIR001-CS04
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