Peginterféron et ribavirine, avec ou sans télaprévir, pour le génotype 1 de l'hépatite C et le polymorphisme IL28B CC

L'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), qui touche 1 à 2 % des adultes aux États-Unis, est un facteur de risque majeur d'insuffisance hépatique due à la cirrhose et/ou au carcinome hépatocellulaire (Davis 2010). Les informations épidémiologiques suggèrent que la fréquence de ces séquelles liées au VHC est susceptible de continuer à augmenter au cours des 10 à 15 prochaines années à moins que des traitements efficaces et bien tolérés ne deviennent disponibles. Le développement de thérapies antivirales améliorées est donc une importante priorité de santé publique.

Jusqu'à récemment, le traitement le plus efficace contre l'infection chronique par le VHC consistait en une combinaison de peginterféron et de ribavirine, administrée pendant 48 semaines maximum. Avec ce régime, la réponse virologique soutenue (RVS), définie comme un ARN du VHC indétectable 24 semaines après la fin du traitement antiviral, est d'environ 50 à 60 % (Hoofnagle 2006). Cependant, tous les patients ne sont pas en mesure de terminer le traitement; jusqu'à 10 % d'entre eux l'arrêteront prématurément en raison d'effets secondaires intolérables, principalement la dépression et/ou la fatigue (Seeff 2010). Les principaux déterminants de la réactivité au traitement antiviral sont le génotype viral et certaines caractéristiques de l'hôte. L'hépatite C de génotype 1 (VHC-1), qui représente environ 70 % des infections chroniques en Amérique du Nord, et est relativement résistante au traitement par peginterféron et ribavirine. La RVS avec traitement contre le VHC-1 est d'environ 40 % (Hoofnagle 2006). Cela dit, parmi les individus infectés par le VHC-1, il existe une diversité de RVS, qui est corrélée à un polymorphisme dinucléotidique à un locus en amont du gène de l'interleukine 28B (IL28B). Plus précisément, avec 48 semaines de traitement par peginterféron et ribavirine, 70 % des personnes atteintes du polymorphisme IL28B CC obtiennent une RVS, contre seulement 30 % des personnes atteintes d'autres polymorphismes IL28B (Thompson 2010).

De nouveaux traitements pour l'infection chronique par le VHC-1 sont maintenant disponibles. En mai 2011, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé le télaprévir, une petite molécule inhibitrice disponible par voie orale de la protéase du VHC-1, pour le traitement du VHC-1 chronique, à administrer en association avec le peginterféron et la ribavirine. Chez les patients infectés par le VHC-1, il a été démontré que ce régime à trois médicaments confère une RVS de 75 % (Jacobson 2011). Cependant, ce régime semble être associé à une augmentation jusqu'à près de 1,5 fois de l'arrêt prématuré du médicament, par rapport à un régime de peginterféron et de ribavirine seuls, largement influencé par le développement d'éruptions cutanées associées au télaprévir. Compte tenu de la forte réactivité au peginterféron et à la ribavirine conventionnels chez les personnes infectées par le VHC-1 avec le polymorphisme IL28B CC, nous émettons l'hypothèse que la RVS ne sera pas améliorée chez ces personnes par l'ajout de télaprévir au peginterféron et à la ribavirine. Si cela est correct, les patients infectés par le VHC-1 avec le polymorphisme IL28B CC peuvent alors être traités avec un succès comparable avec le peginterféron et la ribavirine seuls et seront donc épargnés des effets indésirables associés au télaprévir.

L'étude proposée, qui est un essai prospectif randomisé ouvert (chez des sujets infectés par le VHC-1 avec le polymorphisme CC IL28B) du traitement par télaprévir (T), peginterféron (P) et ribavirine (R) versus PR seul, testera l'hypothèse de travail. La conception de l'étude tire parti du concept de traitement guidé par la réponse, une stratégie dans laquelle la durée du traitement antiviral est basée sur la présence ou l'absence d'une réponse virologique rapide (RVR), définie comme la perte d'ARN du VHC sérique détectable au cours de la première 4 semaines de thérapie. En particulier, il a été démontré que les patients VHC-1 qui obtiennent une RVR (et maintiennent un ARN du VHC indétectable à 12 semaines (défini comme eRVR), avec des schémas thérapeutiques contenant des PR ou des TPR ont une RVS comparable à 24 semaines, contre 48 semaines semaines de traitement total (Mangia 2008, Jacobson 2011).