Peginterferon en ribavirine, met of zonder telaprevir, voor genotype 1 hepatitis C en IL28B CC-polymorfisme

Chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV), dat 1-2% van de volwassenen in de Verenigde Staten treft, is een belangrijke risicofactor voor leverfalen als gevolg van cirrose en/of hepatocellulair carcinoom (Davis 2010). Epidemiologische informatie suggereert dat de frequentie van deze HCV-gerelateerde gevolgen de komende 10-15 jaar waarschijnlijk zal blijven toenemen, tenzij er effectieve en goed verdragen behandelingen beschikbaar komen. De ontwikkeling van verbeterde antivirale therapie is dus een belangrijke prioriteit voor de volksgezondheid.

Tot voor kort was de meest effectieve behandeling voor chronische HCV-infectie een combinatie van peginterferon en ribavirine, die gedurende maximaal 48 weken werd gegeven. Met dit regime is de aanhoudende virologische respons (SVR), gedefinieerd als ondetecteerbaar HCV-RNA 24 weken na voltooiing van de antivirale behandeling, ongeveer 50-60% (Hoofnagle 2006). Niet alle patiënten kunnen de therapie echter afmaken; tot 10% stopt hier voortijdig mee vanwege onaanvaardbare bijwerkingen, voornamelijk depressie en/of vermoeidheid (Seeff 2010). De belangrijkste bepalende factoren voor de respons op antivirale therapie zijn het virale genotype en de geselecteerde gastheerkenmerken. Hepatitis C genotype 1 (HCV-1), dat verantwoordelijk is voor ongeveer 70% van de chronische infecties in Noord-Amerika, en relatief resistent is tegen behandeling met peginterferon en ribavirine. SVR met behandeling voor HCV-1 is ongeveer 40% (Hoofnagle 2006). Dat gezegd hebbende, onder HCV-1-geïnfecteerde individuen is er diversiteit in SVR, die gecorreleerd is met een dinucleotidepolymorfisme op een locus stroomopwaarts van het interleukine 28B (IL28B) -gen. Specifiek, met 48 weken behandeling met peginterferon en ribavirine bereikt 70% van de personen met het IL28B CC-polymorfisme SVR, vergeleken met slechts 30% van de personen met andere IL28B-polymorfismen (Thompson 2010).

Er zijn nu nieuwe behandelingen voor chronische HCV-1-infectie beschikbaar. In mei 2011 keurde de Food and Drug Administration (FDA) telaprevir goed, een oraal verkrijgbare kleinmoleculaire remmer van het HCV-1-protease, voor de behandeling van chronische HCV-1, voor toediening in combinatie met peginterferon en ribavirine. Bij met HCV-1 geïnfecteerde patiënten bleek dit regime met drie geneesmiddelen een SVR van 75% te geven (Jacobson 2011). Dit regime lijkt echter geassocieerd te zijn met een tot bijna 1,5-voudige toename van het aantal voortijdige stopzettingen van het geneesmiddel, in vergelijking met een regime van peginterferon en ribavirine alleen, grotendeels beïnvloed door de ontwikkeling van telaprevir-geassocieerde huiduitslag. Gezien de hoge responsiviteit op conventioneel peginterferon en ribavirine bij HCV-1-geïnfecteerde personen met het IL28B CC-polymorfisme, veronderstellen we dat SVR bij dergelijke personen niet zal worden verbeterd door de toevoeging van telaprevir aan peginterferon- en ribavirinetherapie. Als dit juist is, kunnen HCV-1-geïnfecteerde patiënten met het IL28B CC-polymorfisme vervolgens met vergelijkbaar succes worden behandeld met alleen peginterferon en ribavirine en zullen zij daardoor gespaard blijven van telaprevir-geassocieerde bijwerkingen.

De voorgestelde studie, een prospectieve gerandomiseerde open-label studie (bij HCV-1-geïnfecteerde proefpersonen met het IL28B CC-polymorfisme) van behandeling met telaprevir (T), peginterferon (P) en ribavirine (R) versus PR alleen, zal testen de werkhypothese. De onderzoeksopzet maakt gebruik van het concept van responsgestuurde behandeling, een strategie waarbij de duur van de antivirale behandeling is gebaseerd op de aan- of afwezigheid van een snelle virologische respons (RVR), gedefinieerd als verlies van detecteerbaar serum-HCV-RNA binnen de eerste 4 weken therapie. In het bijzonder is aangetoond dat HCV-1-patiënten die RVR bereiken (en niet-detecteerbaar HCV-RNA behouden na 12 weken (gedefinieerd als eRVR), met ofwel PR-bevattende of TPR-bevattende regimes, een vergelijkbare SVR hebben met 24 weken, vergeleken met 48 weken. weken, totale behandeling (Mangia 2008, Jacobson 2011).