Peginterferon und Ribavirin, mit oder ohne Telaprevir, für Genotyp 1 Hepatitis C und IL28B CC-Polymorphismus

Eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV), von dem 1–2 % der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten betroffen sind, ist ein Hauptrisikofaktor für Leberversagen aufgrund von Leberzirrhose und/oder hepatozellulärem Karzinom (Davis 2010). Epidemiologische Informationen deuten darauf hin, dass die Häufigkeit dieser HCV-bedingten Folgeerscheinungen in den nächsten 10 bis 15 Jahren wahrscheinlich weiter zunehmen wird, sofern keine wirksamen und gut verträglichen Behandlungen verfügbar sind. Die Entwicklung einer verbesserten antiviralen Therapie ist daher eine wichtige Priorität für die öffentliche Gesundheit.

Bis vor kurzem war die wirksamste Behandlung einer chronischen HCV-Infektion eine Kombination aus Peginterferon und Ribavirin über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen. Bei diesem Regime beträgt die anhaltende virologische Reaktion (SVR), definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA 24 Wochen nach Abschluss der antiviralen Behandlung, etwa 50–60 % (Hoofnagle 2006). Allerdings können nicht alle Patienten die Therapie abschließen; bis zu 10 % brechen die Therapie aufgrund unerträglicher Nebenwirkungen, vor allem Depressionen und/oder Müdigkeit, vorzeitig ab (Seeff 2010). Die wichtigsten Determinanten für das Ansprechen auf eine antivirale Therapie sind der virale Genotyp und ausgewählte Wirtsmerkmale. Hepatitis-C-Genotyp 1 (HCV-1), der etwa 70 % der chronischen Infektionen in Nordamerika ausmacht und relativ resistent gegen die Behandlung mit Peginterferon und Ribavirin ist. Die SVR bei Behandlung von HCV-1 beträgt etwa 40 % (Hoofnagle 2006). Allerdings gibt es bei HCV-1-infizierten Personen eine Diversität im SVR, die mit einem Dinukleotid-Polymorphismus an einem Locus stromaufwärts des Interleukin-28B-Gens (IL28B) korreliert. Konkret erreichen nach 48-wöchiger Therapie mit Peginterferon und Ribavirin 70 % der Personen mit dem IL28B-CC-Polymorphismus eine SVR, verglichen mit nur 30 % der Personen mit anderen IL28B-Polymorphismen (Thompson 2010).

Für chronische HCV-1-Infektionen stehen jetzt neue Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Im Mai 2011 genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) Telaprevir, einen oral verfügbaren niedermolekularen Inhibitor der HCV-1-Protease, zur Behandlung chronischer HCV-1-Erkrankungen in Kombination mit Peginterferon und Ribavirin. Bei HCV-1-infizierten Patienten führte diese Drei-Medikamenten-Therapie nachweislich zu einer SVR von 75 % (Jacobson 2011). Allerdings scheint diese Therapie im Vergleich zu einer Therapie mit Peginterferon und Ribavirin allein mit einem bis zu fast 1,5-fachen Anstieg vorzeitiger Arzneimittelabbrüche verbunden zu sein, was größtenteils auf die Entwicklung eines Telaprevir-assoziierten Hautausschlags zurückzuführen ist. Angesichts der hohen Reaktionsfähigkeit auf herkömmliches Peginterferon und Ribavirin bei HCV-1-infizierten Personen mit dem IL28B-CC-Polymorphismus gehen wir davon aus, dass die SVR bei solchen Personen durch die Zugabe von Telaprevir zur Peginterferon- und Ribavirin-Therapie nicht verbessert wird. Wenn dies zutrifft, können HCV-1-infizierte Patienten mit dem IL28B-CC-Polymorphismus mit Peginterferon und Ribavirin allein mit vergleichbarem Erfolg behandelt werden und bleiben daher von Telaprevir-assoziierten Nebenwirkungen verschont.

Die vorgeschlagene Studie, bei der es sich um eine prospektive, randomisierte, offene Studie (bei HCV-1-infizierten Probanden mit dem IL28B-CC-Polymorphismus) zur Behandlung mit Telaprevir (T), Peginterferon (P) und Ribavirin (R) im Vergleich zu PR allein handelt, wird testen die Arbeitshypothese. Das Studiendesign nutzt das Konzept der reaktionsgesteuerten Behandlung, einer Strategie, bei der die Dauer der antiviralen Behandlung auf dem Vorhandensein oder Fehlen einer schnellen virologischen Reaktion (RVR) basiert, die als Verlust nachweisbarer Serum-HCV-RNA innerhalb der ersten Phase definiert ist 4 Wochen Therapie. Insbesondere wurde gezeigt, dass HCV-1-Patienten, die eine RVR erreichen (und nach 12 Wochen nicht nachweisbare HCV-RNA beibehalten (definiert als eRVR), entweder mit PR-haltigen oder TPR-haltigen Therapien, nach 24 Wochen eine vergleichbare SVR haben, verglichen mit 48 Wochen der gesamten Behandlung (Mangia 2008, Jacobson 2011).