Peginterferon i rybawiryna, z telaprewirem lub bez, w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C o genotypie 1 i polimorfizmu IL28B CC

Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), które dotyka 1-2% dorosłych w Stanach Zjednoczonych, jest głównym czynnikiem ryzyka niewydolności wątroby w przebiegu marskości i/lub raka wątrobowokomórkowego (Davis 2010). Dane epidemiologiczne sugerują, że częstotliwość tych następstw związanych z zakażeniem HCV prawdopodobnie będzie rosła przez następne 10-15 lat, chyba że dostępne będą skuteczne i dobrze tolerowane metody leczenia. Opracowanie udoskonalonej terapii przeciwwirusowej jest zatem ważnym priorytetem zdrowia publicznego.

Do niedawna najskuteczniejszym sposobem leczenia przewlekłego zakażenia HCV było połączenie peginterferonu i rybawiryny, podawane przez okres do 48 tygodni. W przypadku tego schematu trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako niewykrywalne RNA HCV 24 tygodnie po zakończeniu leczenia przeciwwirusowego, wynosi około 50-60% (Hoofnagle 2006). Jednak nie wszyscy pacjenci są w stanie ukończyć terapię; do 10% zrezygnuje z tego przedwcześnie z powodu nie do zniesienia skutków ubocznych, głównie depresji i/lub zmęczenia (Seeff 2010). Głównymi wyznacznikami odpowiedzi na terapię przeciwwirusową są genotyp wirusa i wybrane cechy gospodarza. Genotyp 1 zapalenia wątroby typu C (HCV-1), który odpowiada za około 70% przewlekłych zakażeń w Ameryce Północnej i jest stosunkowo oporny na leczenie peginterferonem i rybawiryną. SVR z leczeniem HCV-1 wynosi około 40% (Hoofnagle 2006). To powiedziawszy, wśród osób zakażonych HCV-1 występuje różnorodność SVR, która jest skorelowana z polimorfizmem dinukleotydów w locus powyżej genu interleukiny 28B (IL28B). Konkretnie, po 48 tygodniach leczenia peginterferonem i rybawiryną, 70% osób z polimorfizmem CC IL28B osiąga SVR, w porównaniu z zaledwie 30% osób z innymi polimorfizmami IL28B (Thompson 2010).

Dostępne są nowe metody leczenia przewlekłego zakażenia HCV-1. W maju 2011 r. Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła telaprewir, dostępny doustnie drobnocząsteczkowy inhibitor proteazy HCV-1, do leczenia przewlekłego HCV-1, do podawania w skojarzeniu z peginterferonem i rybawiryną. Wykazano, że u pacjentów zakażonych HCV-1 ten schemat trzech leków zapewnia SVR na poziomie 75% (Jacobson 2011). Jednak ten schemat wydaje się być związany z prawie 1,5-krotnym wzrostem przedwczesnego odstawienia leku w porównaniu ze schematem peginterferonu i samej rybawiryny, na co duży wpływ ma rozwój wysypki związanej z telaprewirem. Biorąc pod uwagę wysoką reaktywność na konwencjonalny peginterferon i rybawirynę wśród osób zakażonych HCV-1 z polimorfizmem IL28B CC, stawiamy hipotezę, że SVR nie zostanie zwiększona u takich osób przez dodanie telaprewiru do terapii peginterferonem i rybawiryną. Jeśli to prawda, pacjentów zakażonych HCV-1 z polimorfizmem IL28B CC można następnie leczyć z porównywalnym powodzeniem samym peginterferonem i rybawiryną, dzięki czemu oszczędzi się im działań niepożądanych związanych z telaprewirem.

Proponowane badanie, które jest prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem (u pacjentów zakażonych HCV-1 z polimorfizmem IL28B CC) leczenia telaprewirem (T), peginterferonem (P) i rybawiryną (R) w porównaniu z samą PR, przetestuje hipoteza robocza. Projekt badania wykorzystuje koncepcję leczenia ukierunkowanego na odpowiedź, strategii, w której czas trwania leczenia przeciwwirusowego opiera się na obecności lub braku szybkiej odpowiedzi wirusologicznej (RVR), definiowanej jako utrata wykrywalnego RNA HCV w surowicy w ciągu pierwszej 4 tygodnie terapii. W szczególności wykazano, że pacjenci z zakażeniem HCV-1, którzy osiągnęli RVR (i utrzymali niewykrywalne RNA HCV po 12 tygodniach (określane jako eRVR), stosując schematy zawierające PR lub TPR, mieli porównywalną SVR po 24 tygodniach w porównaniu z 48 tygodni całkowitego leczenia (Mangia 2008, Jacobson 2011).