Peginterferon och ribavirin, med eller utan telaprevir, för genotyp 1 hepatit C och IL28B CC polymorfism

Kronisk infektion med hepatit C-virus (HCV), som drabbar 1-2 % av vuxna i USA, är en stor riskfaktor för leversvikt på grund av cirros och/eller hepatocellulärt karcinom (Davis 2010). Epidemiologisk information tyder på att frekvensen av dessa HCV-relaterade följdsjukdomar sannolikt kommer att fortsätta att öka under de kommande 10-15 åren om inte effektiva och vältolererade behandlingar blir tillgängliga. Utveckling av förbättrad antiviral terapi är därför en viktig folkhälsoprioritering.

Fram till nyligen har den mest effektiva behandlingen för kronisk HCV-infektion varit en kombination av peginterferon och ribavirin, givet i upp till 48 veckor. Med denna regim är det ihållande virologiska svaret (SVR), definierat som odetekterbart HCV-RNA 24 veckor efter avslutad antiviral behandling, cirka 50-60 % (Hoofnagle 2006). Inte alla patienter kan dock fullfölja behandlingen; upp till 10 % kommer att avbryta detta i förtid till följd av oacceptabla biverkningar, främst depression och/eller trötthet (Seeff 2010). De huvudsakliga bestämningsfaktorerna för känslighet för antiviral terapi är viral genotyp och utvalda värdegenskaper. Hepatit C genotyp 1 (HCV-1), som står för cirka 70 % av de kroniska infektionerna i Nordamerika, och är relativt resistent mot behandling med peginterferon och ribavirin. SVR med behandling för HCV-1 är cirka 40 % (Hoofnagle 2006). Som sagt, bland HCV-1-infekterade individer finns det en mångfald i SVR, som är korrelerad med en dinukleotidpolymorfism vid ett lokus uppströms om interleukin 28B (IL28B) genen. Specifikt, med 48 veckors peginterferon- och ribavirinterapi, uppnår 70 % av individer med IL28B CC-polymorfism SVR, jämfört med endast 30 % av individer med andra IL28B-polymorfismer (Thompson 2010).

Nya behandlingar för kronisk HCV-1-infektion finns nu tillgängliga. I maj 2011 godkände Food and Drug Administration (FDA) telaprevir, en oralt tillgänglig liten molekylhämmare av HCV-1-proteaset, för behandling av kronisk HCV-1, att ges i kombination med peginterferon och ribavirin. Hos HCV-1-infekterade patienter har denna treläkemedelsregim visat sig ge en SVR på 75 % (Jacobson 2011). Denna regim verkar dock vara associerad med upp till en nästan 1,5-faldig ökning av för tidigt utsättande av läkemedel, jämfört med en regim med peginterferon och enbart ribavirin, till stor del påverkad av utvecklingen av telaprevir-associerade utslag. Med tanke på den höga känsligheten för konventionellt peginterferon och ribavirin bland HCV-1-infekterade individer med IL28B CC polymorfism, antar vi att SVR inte kommer att förbättras hos sådana individer genom tillägg av telaprevir till peginterferon- och ribavirinterapi. Om detta är korrekt kan HCV-1-infekterade patienter med IL28B CC-polymorfism behandlas med jämförbar framgång med enbart peginterferon och ribavirin och kommer därför att besparas med telaprevir-associerade biverkningar.

Den föreslagna studien, som är en prospektiv randomiserad öppen studie (i HCV-1-infekterade försökspersoner med IL28B CC polymorfism) av behandling med telaprevir (T), peginterferon (P) och ribavirin (R) kontra enbart PR, kommer att testas arbetshypotesen. Studiens design drar fördel av konceptet med svarsstyrd behandling, en strategi där varaktigheten av antiviral behandling baseras på närvaron eller frånvaron av ett snabbt virologiskt svar (RVR), definierat som förlust av detekterbart serum HCV RNA inom den första 4 veckors terapi. I synnerhet har det visats att HCV-1-patienter som uppnår RVR (och bibehåller odetekterbart HCV-RNA efter 12 veckor (definierad som eRVR), med antingen PR-innehållande eller TPR-innehållande regimer har jämförbar SVR med 24 veckor, jämfört med 48 veckor, av total behandling (Mangia 2008, Jacobson 2011).