Peginterferon og ribavirin, med eller uten telaprevir, for genotype 1 hepatitt C og IL28B CC polymorfisme

Kronisk infeksjon med hepatitt C-viruset (HCV), som rammer 1-2 % av voksne i USA, er en stor risikofaktor for leversvikt på grunn av cirrhose og/eller hepatocellulært karsinom (Davis 2010). Epidemiologisk informasjon tyder på at frekvensen av disse HCV-relaterte følgetilstandene sannsynligvis vil fortsette å øke i løpet av de neste 10-15 årene med mindre effektive og godt tolererte behandlinger blir tilgjengelig. Utvikling av forbedret antiviral terapi er derfor en viktig folkehelseprioritet.

Inntil nylig har den mest effektive behandlingen for kronisk HCV-infeksjon vært en kombinasjon av peginterferon og ribavirin, gitt i opptil 48 uker. Med dette regimet er den vedvarende virologiske responsen (SVR), definert som upåviselig HCV RNA 24 uker etter fullført antiviral behandling, omtrent 50-60 % (Hoofnagle 2006). Ikke alle pasienter er imidlertid i stand til å fullføre behandlingen; opptil 10 % vil avbryte dette for tidlig som følge av utålelige bivirkninger, hovedsakelig depresjon og/eller tretthet (Seeff 2010). De viktigste determinantene for respons på antiviral terapi er viral genotype og utvalgte vertsegenskaper. Hepatitt C genotype 1 (HCV-1), som står for omtrent 70 % av kroniske infeksjoner i Nord-Amerika, og er relativt motstandsdyktig mot behandling med peginterferon og ribavirin. SVR med behandling for HCV-1 er omtrent 40 % (Hoofnagle 2006). Når det er sagt, blant HCV-1-infiserte individer er det mangfold i SVR, som er korrelert med en dinukleotidpolymorfisme på et lokus oppstrøms for interleukin 28B (IL28B) genet. Spesifikt, med 48 uker med peginterferon- og ribavirinbehandling, oppnår 70 % av individer med IL28B CC-polymorfisme SVR, sammenlignet med bare 30 % av individer med andre IL28B-polymorfismer (Thompson 2010).

Nye behandlinger for kronisk HCV-1-infeksjon er nå tilgjengelig. I mai 2011 godkjente Food and Drug Administration (FDA) telaprevir, en oralt tilgjengelig liten molekylhemmer av HCV-1-proteasen, for behandling av kronisk HCV-1, som skal gis i kombinasjon med peginterferon og ribavirin. Hos HCV-1-infiserte pasienter har dette tre-legemiddelregimet vist seg å gi en SVR på 75 % (Jacobson 2011). Imidlertid ser dette regimet ut til å være assosiert med opptil en nesten 1,5 ganger økning i prematur seponering av medikamenter, sammenlignet med et regime med peginterferon og ribavirin alene, i stor grad påvirket av utviklingen av telaprevir-assosiert utslett. Gitt den høye responsen til konvensjonelt peginterferon og ribavirin blant HCV-1-infiserte individer med IL28B CC polymorfisme, antar vi at SVR ikke vil bli forbedret hos slike individer ved å legge til telaprevir til peginterferon- og ribavirinbehandling. Hvis dette er riktig, kan HCV-1-infiserte pasienter med IL28B CC polymorfisme behandles med tilsvarende suksess med peginterferon og ribavirin alene og vil derfor bli spart for telaprevir-assosierte bivirkninger.

Den foreslåtte studien, som er en prospektiv randomisert åpen studie (i HCV-1-infiserte personer med IL28B CC polymorfisme) av behandling med telaprevir (T), peginterferon (P) og ribavirin (R) versus PR alene, vil teste arbeidshypotesen. Studiedesignet drar fordel av konseptet med responsveiledet behandling, en strategi der varigheten av antiviral behandling er basert på tilstedeværelse eller fravær av en rask virologisk respons (RVR), definert som tap av påviselig serum HCV RNA innen den første 4 uker med terapi. Spesielt er det vist at HCV-1-pasienter som oppnår RVR (og opprettholder upåviselig HCV-RNA ved 12 uker (definert som eRVR), med enten PR-holdig eller TPR-holdig regime har sammenlignbar SVR med 24 uker, sammenlignet med 48 uker, av totalbehandling (Mangia 2008, Jacobson 2011).