Peginterferon og ribavirin, med eller uden telaprevir, til genotype 1 hepatitis C og IL28B CC polymorfisme

Kronisk infektion med hepatitis C-virus (HCV), som rammer 1-2 % af voksne i USA, er en væsentlig risikofaktor for leversvigt på grund af cirrose og/eller hepatocellulært karcinom (Davis 2010). Epidemiologisk information tyder på, at hyppigheden af ​​disse HCV-relaterede følgesygdomme sandsynligvis vil fortsætte med at stige i løbet af de næste 10-15 år, medmindre effektive og veltolererede behandlinger bliver tilgængelige. Udvikling af forbedret antiviral behandling er således en vigtig folkesundhedsprioritet.

Indtil for nylig har den mest effektive behandling af kronisk HCV-infektion været en kombination af peginterferon og ribavirin givet i op til 48 uger. Med dette regime er det vedvarende virologiske respons (SVR), defineret som ikke-detekterbart HCV-RNA 24 uger efter afslutning af antiviral behandling, ca. 50-60 % (Hoofnagle 2006). Ikke alle patienter er dog i stand til at fuldføre behandlingen; op til 10 % vil ophøre med dette før tid som følge af uacceptable bivirkninger, overvejende depression og/eller træthed (Seeff 2010). De vigtigste determinanter for respons på antiviral terapi er viral genotype og udvalgte værtskarakteristika. Hepatitis C genotype 1 (HCV-1), som tegner sig for ca. 70 % af kroniske infektioner i Nordamerika og er relativt resistent over for behandling med peginterferon og ribavirin. SVR med behandling for HCV-1 er cirka 40 % (Hoofnagle 2006). Når det er sagt, er der blandt HCV-1-inficerede individer diversitet i SVR, som er korreleret med en dinukleotidpolymorfi på et locus opstrøms for interleukin 28B (IL28B) genet. Specifikt med 48 ugers peginterferon- og ribavirinbehandling opnår 70 % af individer med IL28B CC-polymorfi SVR sammenlignet med kun 30 % af individer med andre IL28B-polymorfismer (Thompson 2010).

Nye behandlinger for kronisk HCV-1-infektion er nu tilgængelige. I maj 2011 godkendte Food and Drug Administration (FDA) telaprevir, en oralt tilgængelig hæmmer af små molekyler af HCV-1-proteasen, til behandling af kronisk HCV-1, til at blive givet i kombination med peginterferon og ribavirin. Hos HCV-1-inficerede patienter har denne kur med tre lægemidler vist sig at give en SVR på 75 % (Jacobson 2011). Imidlertid ser dette regime ud til at være forbundet med op til en næsten 1,5 gange stigning i præmatur seponering af lægemidlet sammenlignet med et regime med peginterferon og ribavirin alene, i høj grad påvirket af udviklingen af ​​telaprevir-associeret udslæt. I betragtning af den høje reaktionsevne over for konventionelt peginterferon og ribavirin blandt HCV-1-inficerede individer med IL28B CC polymorfi, antager vi, at SVR ikke vil blive forbedret hos sådanne individer ved tilsætning af telaprevir til peginterferon- og ribavirinbehandling. Hvis dette er korrekt, kan HCV-1-inficerede patienter med IL28B CC-polymorfien derefter behandles med sammenlignelig succes med peginterferon og ribavirin alene og vil derfor blive skånet for telaprevir-associerede bivirkninger.

Det foreslåede studie, som er et prospektivt randomiseret åbent forsøg (i HCV-1-inficerede forsøgspersoner med IL28B CC polymorfi) af behandling med telaprevir (T), peginterferon (P) og ribavirin (R) versus PR alene, vil teste arbejdshypotesen. Undersøgelsesdesignet udnytter konceptet med responsstyret behandling, en strategi, hvor varigheden af ​​antiviral behandling er baseret på tilstedeværelsen eller fraværet af et hurtigt virologisk respons (RVR), defineret som tab af påviselig serum HCV RNA inden for den første 4 ugers terapi. Det er især blevet vist, at HCV-1-patienter, der opnår RVR (og opretholder upåviselig HCV-RNA efter 12 uger (defineret som eRVR), med enten PR-holdige eller TPR-holdige regimer, har sammenlignelig SVR med 24 uger sammenlignet med 48 uger, af total behandling (Mangia 2008, Jacobson 2011).