Peginterferon e ribavirina, com ou sem telaprevir, para hepatite C genótipo 1 e polimorfismo IL28B CC

A infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV), que afeta 1-2% dos adultos nos Estados Unidos, é um importante fator de risco para insuficiência hepática devido a cirrose e/ou carcinoma hepatocelular (Davis 2010). Informações epidemiológicas sugerem que a frequência dessas sequelas relacionadas ao VHC provavelmente continuará a aumentar nos próximos 10 a 15 anos, a menos que tratamentos eficazes e bem tolerados estejam disponíveis. O desenvolvimento de terapia antiviral aprimorada é, portanto, uma importante prioridade de saúde pública.

Até recentemente, o tratamento mais eficaz para a infecção crônica pelo HCV era uma combinação de peginterferon e ribavirina, administrada por até 48 semanas. Com este regime, a resposta virológica sustentada (SVR), definida como indetectável HCV RNA 24 semanas após a conclusão do tratamento antiviral, é de aproximadamente 50-60% (Hoofnagle 2006). Entretanto, nem todos os pacientes são capazes de completar a terapia; até 10% interromperão isso prematuramente como resultado de efeitos colaterais intoleráveis, predominantemente depressão e/ou fadiga (Seeff 2010). Os principais determinantes da resposta à terapia antiviral são o genótipo viral e as características selecionadas do hospedeiro. A hepatite C genótipo 1 (HCV-1), responsável por aproximadamente 70% das infecções crônicas na América do Norte, é relativamente resistente ao tratamento com peginterferon e ribavirina. SVR com tratamento para HCV-1 é de aproximadamente 40% (Hoofnagle 2006). Dito isto, entre os indivíduos infectados pelo HCV-1, há diversidade na RVS, que está correlacionada com um polimorfismo dinucleotídeo em um locus a montante do gene da interleucina 28B (IL28B). Especificamente, com 48 semanas de terapia com peginterferon e ribavirina, 70% dos indivíduos com o polimorfismo IL28B CC atingem a RVS, em comparação com apenas 30% dos indivíduos com outros polimorfismos IL28B (Thompson 2010).

Novos tratamentos para infecção crônica por HCV-1 já estão disponíveis. Em maio de 2011, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o telaprevir, um inibidor de pequena molécula disponível por via oral da protease do HCV-1, para o tratamento do HCV-1 crônico, a ser administrado em combinação com peginterferon e ribavirina. Em pacientes infectados com HCV-1, este regime de três medicamentos demonstrou conferir uma RVS de 75% (Jacobson 2011). No entanto, este regime parece estar associado a um aumento de quase 1,5 vezes na descontinuação prematura do medicamento, em comparação com um regime de peginterferon e ribavirina isoladamente, amplamente influenciado pelo desenvolvimento de erupção cutânea associada ao telaprevir. Dada a alta capacidade de resposta ao peginterferon e ribavirina convencionais entre os indivíduos infectados pelo HCV-1 com o polimorfismo IL28B CC, hipotetizamos que a RVS não será aumentada nesses indivíduos pela adição de telaprevir à terapia com peginterferon e ribavirina. Se isto estiver correto, os pacientes infectados pelo HCV-1 com o polimorfismo IL28B CC podem então ser tratados com sucesso comparável apenas com peginterferon e ribavirina e, portanto, serão poupados dos efeitos adversos associados ao telaprevir.

O estudo proposto, que é um estudo prospectivo randomizado aberto (em indivíduos infectados pelo HCV-1 com o polimorfismo IL28B CC) de tratamento com telaprevir (T), peginterferon (P) e ribavirina (R) versus PR sozinho, testará a hipótese de trabalho. O desenho do estudo aproveita o conceito de tratamento guiado pela resposta, uma estratégia na qual a duração do tratamento antiviral é baseada na presença ou ausência de uma resposta virológica rápida (RVR), definida como a perda de RNA do HCV sérico detectável no primeiro 4 semanas de terapia. Em particular, foi demonstrado que pacientes com HCV-1 que atingem RVR (e mantêm HCV RNA indetectável em 12 semanas (definido como eRVR), com regimes contendo PR ou TPR têm SVR comparável com 24 semanas, em comparação com 48 semanas, de tratamento total (Mangia 2008, Jacobson 2011).