Traitement par infliximab chez les patients atteints de polymyalgie rhumatismale réfractaire

La durée de l'étude sera de 1 an, et elle sera divisée en plusieurs phases :

A) Phase initiale (essai en double aveugle) : Entre la semaine 0 et la semaine 24. Placebo ou Infliximab à la dose de 3 mg/kg/jour aux semaines 0, 2 et 6.

Après le processus de sélection, les patients qui répondent aux critères d'inclusion/exclusion du protocole seront randomisés pour recevoir trois perfusions de placebo ou d'infliximab comme décrit précédemment.

Après la première perfusion (semaine 0), la dose de prednisone sera diminuée selon le schéma suivant : La prednisone (ou équivalent) doit être diminuée à raison de 1,25 mg par semaine jusqu'à l'arrêt complet des corticoïdes. En cas de rechute, la dose de prednisone sera augmentée jusqu'à la dose précédente qui contrôlait les symptômes de la RMP, et après 4 semaines de dose stable, la prednisone sera à nouveau diminuée mais avec un schéma plus lent : 1,25 mg toutes les 2 semaines jusqu'à complète sevrage des corticoïdes. En cas de nouvelle rechute, la dose de prednisone sera gérée selon les critères du médecin.

B) Phase d'extension (essai ouvert) : Entre la semaine 24 et la semaine 48. Infliximab à la dose de 3 mg/kg/jour aux semaines 24, 26 et 30.

A 24 semaines, tous les patients inclus dans l'essai et toujours sous corticothérapie avec ou sans manifestations cliniques de RMP, recevront trois perfusions d'infliximab selon le schéma précédemment décrit.

Après la première perfusion (semaine 24), la dose de prednisone sera diminuée selon le même schéma décrit précédemment dans la phase initiale de l'essai.

La thérapie programmée proposée dans la phase d'extension va être pour :

• (GROUPE A) Évaluer la réponse temporelle à l'infliximab chez les répondeurs concernant le groupe de traitement actif en phase 1.
• (GROUPE B). Incorporer les patients traités par placebo au traitement ayant montré une efficacité (en cas de résultats favorables dans l'analyse intermédiaire)
• (GROUPE C). Proposer un traitement d'entretien aux patients ayant montré une réponse complète au cours de la phase 1 et ce traitement est associé à une diminution significative de la dose de corticostéroïdes ou à une réponse d'entretien.
• (GROUPE D). Arrêt du traitement chez les patients qui ont reçu un traitement actif pendant la phase 1 et qui n'ont montré aucune réponse à aucun moment.

Après la première perfusion (semaine 24), la dose de prednisone sera réduite en suivant le même schéma décrit dans la phase clinique de l'étude.

Durée du traitement.

• L'étude sera administrée pendant 24 + 24 semaines. À la fin de l'étude, le patient poursuivra le traitement le plus efficace de l'avis de l'investigateur.

Objectifs:

Objectif principal : Proportion de répondeurs (rémission complète sans corticoïdes) à 24 semaines.

Objectifs secondaires :

• Proportion de répondeurs à 48 semaines.
• Délai de réponse
• Nombre de rechutes / récidives.
• Durée de réponse
• Dose cumulée et effets secondaires des stéroïdes à 24 et 48 semaines.
• Nombre de patients devant être retraités par infliximab.
• Effets secondaires de l'infliximab dans cette population de patients.
• Analyse des cytokines sériques

I) ÉVALUATION CLINIQUE :

Des évaluations seront effectuées lors de la sélection, au départ, toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement et mensuellement par la suite.

Les données suivantes seront enregistrées à chaque visite :

• Un questionnaire structuré sur les symptômes de la RMP.
• Évaluation globale de l'activité de la maladie par les patients et les médecins (échelle visuelle analogique, 0-100).
• Évaluation globale de la douleur par les patients (échelle visuelle analogique, 0-100).
• Réactifs de phase aiguë : ESR (Westergren) et CRP (néphélométrie).
• Formule sanguine complète, glucose (hémoglobine glycosylée en cas de diabète), urée et créatinine sanguines, enzymes hépatiques et albumine.
• Dosage de stéroïdes. Dosage cumulatif de stéroïdes pendant la période d'étude.
• Présence de rechute
• Effets secondaires, avec un accent particulier sur les infections et les effets secondaires des corticostéroïdes.

Tous les patients subiront un test PPD et des radiographies thoraciques lors du dépistage conformément aux recommandations actuelles pour le traitement anti-TNF (50-52). Les patients avec un test PPD positif (induration ≥ 5 mm) ou avec des radiographies thoraciques montrant des lésions compatibles avec une infection tuberculeuse latente, auront un traitement prophylactique par isoniazide, 300 mg par jour pendant 9 mois (en cas de toxicité à l'isoniazide : rifamycine, 600 mg/jour pendant quatre mois).

En outre, les patients seront informés du développement possible d'infections et d'autres effets secondaires, ainsi que de nouvelles manifestations de GCA, qui doivent être immédiatement signalées au médecin traitant.

II) ÉTUDE DES CYTOKINES SÉRUMIQUES Pendant la période d'étude et après consentement éclairé, les patients seront invités à fournir un échantillon de sérum (environ 200 ml) à 7 moments différents (semaine 0 ou pré-traitement, et semaines 2, 6, 24, 26 , 30 et 48). Le sang sera prélevé en même temps que la ponction veineuse prévue pour les tests de routine.

L'analyse sera effectuée à l'aide d'une méthodologie Cytometric Bead Array (CBA). Les enquêteurs utiliseront le système CBA Flex Set (Becton Dickinson) qui comprend les cytokines suivantes : IL-1, IL-6, TGF-bêta, TNF-alfa, IL-10, IL-12, IL-2, IL-4 , IFN gamma. Suite à l'acquisition des données d'échantillon à l'aide du cytomètre en flux FACSCalibur (Becton Dickinson), les résultats des échantillons sont générés sous forme graphique et tabulaire à l'aide du logiciel d'analyse CBA (Becton Dickinson).

Groupe I :

Infliximab 5 mg/kg. i.v. aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22.

Groupe II :

Infliximab Placebo i.v. semaines 0, 2, 6, 14 et 22.

Phase d'extension (semaines 24 à 48) :

1. Répondeurs à la semaine 24 : arrêt du traitement (GROUPE A).

2. Pas de réponse à la semaine 24 :

   • Groupe placebo : infliximab (5 mg/kg) aux semaines 24, 26, 30, 36 et 42 (GROUPE B).
   • Groupe Infliximab :
   • Les patients qui ont perdu la réponse pendant la phase 1 avant la semaine 24 recevront de l'infliximab (5 mg/kg) aux semaines 30, 36 et 42 (GROUPE C).
   • Patients qui n'ont jamais rempli les critères de réponse pendant la phase 1 : ne recevront pas de traitement pendant la phase d'extension. (GROUPE D)