Tratamiento con infliximab en pacientes con polimialgia reumática refractaria

La duración del estudio será de 1 año, y se dividirá en varias fases:

A) Fase inicial (ensayo doble ciego): Entre la semana 0 y la semana 24. Placebo o Infliximab a dosis de 3 mg/kg/día en las semanas 0, 2 y 6.

Después del proceso de selección, los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión del protocolo serán aleatorizados para recibir tres infusiones de placebo o infliximab como se describió anteriormente.

Después de la primera infusión (semana 0), la dosis de prednisona se reducirá de acuerdo con el siguiente programa: La prednisona (o equivalente) debe disminuirse a razón de 1,25 mg por semana hasta la suspensión completa de los corticosteroides. En caso de recaída, se aumentará la dosis de prednisona hasta la dosis anterior que controlaba los síntomas de la PMR, y después de 4 semanas de dosis estable, se volverá a disminuir la prednisona pero con un horario más lento: 1,25 mg cada 2 semanas hasta completar retirada de corticoides. En caso de una nueva recaída, la dosis de prednisona se manejará según criterio médico.

B) Fase de extensión (ensayo abierto): Entre la semana 24 y la semana 48. Infliximab a dosis de 3 mg/kg/día en las semanas 24, 26 y 30.

A las 24 semanas, todos los pacientes incluidos en el ensayo y aún en tratamiento con corticoides con o sin manifestaciones clínicas de PMR, recibirán tres infusiones de infliximab según el esquema descrito anteriormente.

Después de la primera infusión (semana 24) se disminuirá la dosis de prednisona según el mismo esquema descrito anteriormente en la fase inicial del ensayo.

El horario de terapia propuesto en la fase de extensión va a ser para:

• (GRUPO A) Evaluar el tiempo de respuesta a Infliximab en respondedores del grupo de tratamiento activo en fase 1.
• (GRUPO B). Incorporar pacientes tratados con placebo al tratamiento que haya demostrado eficacia (en caso de resultados favorables en el análisis intermedio)
• (GRUPO C). Ofrecer tratamiento de mantenimiento a los pacientes que hayan mostrado una respuesta completa durante la fase 1 y este tratamiento esté asociado a una disminución significativa de la dosis de corticoides o respuesta de mantenimiento.
• (GRUPO D). Suspensión del tratamiento en pacientes que hayan estado recibiendo tratamiento activo durante la fase 1 y no hayan mostrado respuesta en ningún momento.

Después de la primera infusión (semana 24), se reducirá la dosis de prednisona siguiendo el mismo régimen descrito en la fase clínica del estudio.

Duración del tratamiento.

•El estudio se administrará durante 24 + 24 semanas. Al final del estudio, el paciente continuará el tratamiento con la mayor eficacia en opinión del investigador.

Objetivos:

Objetivo primario: Proporción de respondedores (remisión completa sin corticosteroides) a las 24 semanas.

Objetivos secundarios:

• Proporción de respondedores a las 48 semanas.
• Tiempo de respuesta
• Número de recaídas/recurrencias.
• Duración de la respuesta
• Dosis acumulada y efectos secundarios de los esteroides a las 24 y 48 semanas.
• Número de pacientes que deberían ser retratados con infliximab.
• Efectos secundarios de Infliximab en esta población de pacientes.
• Análisis de citocinas séricas

I) EVALUACIÓN CLÍNICA:

Las evaluaciones se realizarán en la selección, al inicio, cada 2 semanas durante los primeros 2 meses de tratamiento y mensualmente a partir de entonces.

En cada visita se registrarán los siguientes datos:

• Un cuestionario estructurado sobre los síntomas de la PMR.
• Evaluación global de la actividad de la enfermedad por parte de los pacientes y médicos (escala analógica visual, 0-100).
• Evaluación global del dolor por parte de los pacientes (escala analógica visual, 0-100).
• Reactantes de fase aguda: ESR (Westergren) y CRP (nefelometría).
• Hemograma completo, glucosa (hemoglobina glicosilada en caso de diabetes), urea y creatinina en sangre, enzimas hepáticas y albúmina.
• Dosis de esteroides. Dosis acumulada de esteroides durante el período de estudio.
• Presencia de recaída
• Efectos secundarios, con especial énfasis en infecciones y efectos secundarios de los corticoides.

A todos los pacientes se les realizará una prueba de PPD y radiografías de tórax en la selección siguiendo las recomendaciones actuales para la terapia anti-TNF (50-52). Aquellos pacientes con prueba de PPD positiva (induración ≥ 5 mm) o con imágenes de radiografía de tórax que muestren lesiones compatibles con infección tuberculosa latente, recibirán tratamiento profiláctico con isoniazida, 300 mg diarios durante 9 meses (en caso de toxicidad por isoniazida: rifamicina, 600 mg/día durante cuatro meses).

Además, se instruirá a los pacientes sobre el posible desarrollo de infecciones y otros efectos secundarios, y nuevas manifestaciones de la ACG, que deberán ser comunicadas inmediatamente al médico tratante.

II) ESTUDIO DE CITOQUINAS SÉRICAS Durante el período de estudio y previo consentimiento informado, se pedirá a los pacientes que proporcionen una muestra de suero (alrededor de 200 ml) en 7 momentos diferentes (semana 0 o pretratamiento, y semanas 2, 6, 24, 26 , 30 y 48). La sangre se obtendrá al mismo tiempo que la venopunción programada para las pruebas de rutina.

El análisis se realizará utilizando una metodología Cytometric Bead Array (CBA). Los investigadores utilizarán el sistema CBA Flex Set (Becton Dickinson) que incluye las siguientes citoquinas: IL-1, IL-6, TGF-beta, TNF-alfa, IL-10, IL-12, IL-2, IL-4 , IFN-gamma. Después de la adquisición de los datos de la muestra con el citómetro de flujo FACSCalibur (Becton Dickinson), los resultados de la muestra se generan en formato gráfico y tabular con el software de análisis CBA (Becton Dickinson).

Grupo I:

Infliximab 5 mg/kg. i.v. en la semana 0, 2, 6, 14 y 22.

Grupo II:

Infliximab Placebo i.v. semanas 0, 2, 6, 14 y 22.

Fase de Extensión (semanas 24-48):

1. Respondedores en la semana 24: Suspensión del tratamiento (GRUPO A).

2. No respondedores en la semana 24:

   • Grupo placebo: infliximab (5 mg/kg) en las semanas 24, 26, 30, 36 y 42 (GRUPO B).
   • Grupo de infliximab:
   • Los pacientes que hayan perdido respuesta durante la fase 1 antes de la semana 24 recibirán infliximab (5 mg/kg) en las semanas 30, 36 y 42 (GRUPO C).
   • Pacientes que nunca hayan cumplido criterios de respuesta durante la Fase 1: no recibirán tratamiento en fase de extensión. (GRUPO D)