Léčba infliximabem u pacientů s refrakterní polymyalgií Rheumatica

Studium bude trvat 1 rok a bude rozděleno do několika fází:

A) Počáteční fáze (dvojitě zaslepená studie): Mezi týdnem 0 a týdnem 24. Placebo nebo infliximab v dávce 3 mg/kg/den v týdnech 0, 2 a 6.

Po procesu screeningu budou pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení/vyloučení podle protokolu, randomizováni do tří infuzí placeba nebo infliximabu, jak bylo popsáno dříve.

Po první infuzi (týden 0) bude dávka prednisonu snižována podle následujícího schématu: Prednison (nebo ekvivalent) by měl být snižován rychlostí 1,25 mg týdně až do úplného vysazení kortikosteroidů. V případě relapsu bude dávka prednisonu zvýšena až na předchozí dávku, která kontrolovala příznaky PMR, a po 4 týdnech stabilní dávky bude prednison opět snižován, ale s pomalejším režimem: 1,25 mg každé 2 týdny až do úplného dokončení vysazení kortikosteroidů. V případě nového relapsu bude dávka prednisonu řízena podle kritérií lékaře.

B) Fáze prodloužení (otevřená studie): Mezi týdnem 24 a týdnem 48. Infliximab v dávce 3 mg/kg/den ve 24., 26. a 30. týdnu.

Ve 24. týdnu dostanou všichni pacienti zařazení do studie a stále na kortikosteroidní terapii s klinickými projevy PMR nebo bez nich tři infuze infliximabu podle výše popsaného schématu.

Po první infuzi (24. týden) bude dávka prednisonu snížena podle stejného schématu popsaného dříve v počáteční fázi studie.

Plánová terapie navržená ve fázi prodloužení bude pro:

• (SKUPINA A) Vyhodnotit časovou odpověď na infliximab u respondérů týkající se aktivní léčebné skupiny ve fázi 1.
• (SKUPINA B). Zahrnout do léčby pacienty léčené placebem, kteří prokázali účinnost (v případě příznivých výsledků v průběžné analýze)
• (SKUPINA C). Nabízet udržovací léčbu pacientům, kteří vykázali úplnou odpověď během fáze 1 a tato léčba je spojena s významným snižováním dávky kortikosteroidů nebo udržovací odpovědí.
• (SKUPINA D). Přerušení léčby u pacientů, kteří dostávali aktivní léčbu během fáze 1 a nikdy nevykázali odpověď.

Po první infuzi (24. týden) bude snížena dávka prednisonu podle stejného režimu popsaného v klinické fázi studie.

Délka léčby.

•Studie bude administrována po dobu 24 + 24 týdnů. Na konci studie bude pacient pokračovat v léčbě nejúčinnější podle názoru zkoušejícího.

Cíle:

Primární cíl: Podíl respondérů (kompletní remise bez kortikosteroidů) ve 24. týdnu.

Sekundární cíle:

• Podíl respondentů ve 48. týdnu.
• Čas na odpověď
• Počet recidiv / recidiv.
• Doba trvání odezvy
• Kumulativní dávka a vedlejší účinky steroidů ve 24. a 48. týdnu.
• Počet pacientů, kteří by měli být znovu léčeni infliximabem.
• Nežádoucí účinky infliximabu u této populace pacientů.
• Analýza sérových cytokinů

I) KLINICKÉ POSOUZENÍ:

Vyhodnocení se bude provádět při screeningu, na začátku, každé 2 týdny během prvních 2 měsíců léčby a poté měsíčně.

Při každé návštěvě budou zaznamenány následující údaje:

• Strukturovaný dotazník o symptomech PMR.
• Globální hodnocení aktivity onemocnění pacienty a lékaři (vizuální analogová škála, 0-100).
• Celkové hodnocení bolesti pacienty (vizuální analogová škála, 0-100).
• Reaktanty akutní fáze: ESR (Westergren) a CRP (nefelometrie).
• Kompletní krevní obraz, glukóza (glykosylovaný hemoglobin v případě cukrovky), močovina a kreatinin v krvi, jaterní enzymy a albumin.
• Dávkování steroidů. Kumulativní dávka steroidů během období studie.
• Přítomnost relapsu
• Nežádoucí účinky, se zvláštním důrazem na infekce a vedlejší účinky kortikosteroidů.

Všem pacientům bude při screeningu proveden PPD test a RTG hrudníku podle aktuálních doporučení pro anti-TNF terapii (50-52). Pacienti s pozitivním PPD testem (indurace ≥ 5 mm) nebo s rentgenovými snímky hrudníku vykazujícími léze odpovídající latentní tuberkulózní infekci budou mít profylaktickou léčbu isoniazidem v dávce 300 mg denně po dobu 9 měsíců (v případě toxicity isoniazidu: rifamycin, 600 mg/den po dobu čtyř měsíců).

Dále budou pacienti poučeni o možném rozvoji infekcí a dalších nežádoucích účinků a nových projevech GCA, které je nutné neprodleně hlásit ošetřujícímu lékaři.

II) STUDIE CYTOKINŮ V SÉRU Během období studie a po informovaném souhlasu budou pacienti požádáni, aby poskytli vzorek séra (přibližně 200 ml) v 7 různých časových bodech (týden 0 nebo před léčbou a týdny 2, 6, 24, 26 , 30 a 48). Krev bude odebrána současně s plánovanou venepunkcí pro rutinní testy.

Analýza bude provedena pomocí metodologie Cytometric Bead Array (CBA). Vyšetřovatelé použijí systém CBA Flex Set (Becton Dickinson), který zahrnuje následující cytokiny: IL-1, IL-6, TGF-beta, TNF-alfa, IL-10, IL-12, IL-2, IL-4 IFN-gama. Po získání údajů o vzorku pomocí průtokového cytometru FACSCalibur (Becton Dickinson) jsou výsledky vzorku generovány v grafickém a tabulkovém formátu pomocí softwaru CBA Analysis Software (Becton Dickinson).

Skupina I:

Infliximab 5 mg/kg. i.v. v týdnu 0, 2, 6, 14 a 22.

Skupina II:

Infliximab Placebo i.v. týdny 0, 2, 6, 14 a 22.

Fáze prodloužení (24.–48. týden):

1. Respondenti v týdnu 24: Přerušení léčby (SKUPINA A).

2. Nereagující v týdnu 24:

   • Placebo skupina: infliximab (5 mg/kg) v týdnech 24, 26, 30, 36 a 42 (SKUPINA B).
   • Skupina infliximab:
   • Pacienti, kteří ztratili odpověď během fáze 1 před týdnem 24, dostanou infliximab (5 mg/kg) v týdnech 30, 36 a 42 (skupina C).
   • Pacienti, kteří nikdy nesplnili kritéria odpovědi během fáze 1: nebudou dostávat léčbu v prodloužené fázi. (SKUPINA D)